Convergence, chemical transmission and co-location of sensory inputs on the C. elegans AIY interneuron: a connectome test of the semblance hypothesis

Het brein is een machine die gebouwd is om de wereld te begrijpen, maar een van de meest diepgaande mysteries blijft hoe een fysiek netwerk van cellen aanleiding geeft tot een private, interne ervaring. We weten dat neuronen met elkaar verbonden zijn en signalen doorgeven, zoals elektrische impulsen of chemische fluisteringen, om onze percepties en herinneringen op te bouwen. Maar de standaardkaart van deze verbindingen, bekend als een connectoom, heeft nog niet uitgelegd hoe het brein het gevoel van het "zelf" of de specifieke sensatie van een geur of een smaak creëert. Een theoretisch idee genaamd de semblance-hypothese stelt een ontbrekend puzzelstuk voor: dat wanneer het brein leert om twee dingen aan elkaar te koppelen, de minuscule ontvangende uiteinden van de betrokken neuronen fysiek contact kunnen maken of met elkaar kunnen verbinden op een manier die hen in staat stelt hun signalen rechtstreeks te delen. Als dit waar is, zou het brein een herinnering aan het ene ding kunnen genereren door simpelweg de verbinding met het andere te activeren, waardoor een eerste-persoons sensatie ontstaat zonder de oorspronkelijke stimulus aanwezig te laten zijn. Om te testen of een dergelijk mechanisme zou kunnen bestaan in een levend wezen, richtten onderzoekers zich op een wezen met een zenuwstelsel dat eenvoudig genoeg is om volledig in kaart te worden gebracht, maar complex genoeg om te leren en te onthouden.

Het onderwerp van dit onderzoek is de nematode worm C. elegans, een minuscuul organisme met precies 302 zenuwcellen in zijn volwassen lichaam. Wetenschappers hebben al het volledige bedradingsschema van het zenuwstelsel van deze worm gereconstrueerd met behulp van krachtige elektronenmicroscopen, waarmee een driedimensionale kaart is gemaakt van elke verbinding tussen elke neuron. In deze studie concentreerden de onderzoekers zich op een specifiek deel van het brein van de worm, de zenuwring, die ongeveer 180 van deze neuronen bevat. Ze waren bijzonder geïnteresseerd in hoe de worm leert om verschillende zintuigen aan elkaar te koppelen, zoals het koppelen van de geur van voedsel aan de smaak ervan, of de sensatie van temperatuur aan een specifie of locatie. De theorie die zij testten, suggereerde dat voor deze associaties de zenuwcellen die voedsel, geur en temperatuur waarnemen, allemaal moeten samenkomen op één enkele ontvangende neuron, en dat de verbindingen tussen hen chemisch in plaats van elektrisch moeten zijn. Bovendien, als de theorie klopt, zouden de minuscule ontvangende uiteinden van deze sensorische zenuwen dicht op elkaar gepakt moeten zitten op specifieke plekken op die ontvangende neuron, bijna tegen elkaar aan, om het directe delen van signalen mogelijk te maken.

De onderzoekers onderzochten drie verschillende, volledig gereconstrueerde kaarten van de zenuwring van de worm om te zien of de sensorische zenuwen voor voedsel, geur en temperatuur daadwerkelijk samenkomen op de plek waar de theorie dat voorspelde. Ze ontdekten dat de zenuwen die voedsel waarnemen, de zenuwen die geuren waarnemen en de zenuwen die temperatuur waarnemen, de overgrote meerderheid van hun verbindingen richtten op een enkele interneuron genaamd AIY. Deze convergentie was veel specifieker dan toeval zou toelaten; deze sensorische zenuwen verspreidden hun verbindingen niet willekeurig over de vele beschikbare neuronen, maar concentreerden zich intensief op dit ene doelwit. Daarnaast controleerden de onderzoekers het type verbindingen dat deze zenuwen maakten. Hoewel het zenuwstelsel van de worm een mix bevat van elektrische en chemische verbindingen, waren de verbindingen van deze sensorische zenuwen op de AIY-neuron bijna uitsluitend chemisch. Dit onderscheid is cruciaal omdat het voorgestelde mechanisme voor het creëren van interne sensaties rust op chemische transmissie, wat de specifieke, flexibele veranderingen mogelijk maakt die nodig zijn voor leren, in plaats van de rigide, onmiddellijke aard van elektrische verbindingen.

Het meest subtiele deel van de test betrof het zoeken naar fysieke nabijheid. Omdat de zenuwen van de worm niet de complexe vertakkende structuren hebben die in grotere dieren voorkomen, zoch even de onderzoekers naar plaatsen waar de ontvangende uiteinden van verschillende sensorische zenuwen op exact dezelfde plek op de AIY-neuron landden. Ze ontdekten dat de zenuwen die voedsel waarnemen, inderdaad geclusterd waren op een paar specifieke locaties aan één zijde van de AIY-neuron, waarbij ze veel dichter bij elkaar leken te liggen dan toeval zou voorspellen. Deze clustering werd niet gezien voor de zenuwen die geur of temperatuur waarnemen, noch was er speciale clustering waar zenuwen van verschillende zintuigen, zoals voedsel en geur, elkaar ontmoetten. Dit patroon suggereert dat het brein een stabiele, ingebouwde structuur heeft voor het verwerken van de sensatie van voedsel, wat essentieel is voor overleving, terwijl de links tussen verschillende zintuigen, zoals voedsel en geur, meer tijdelijk en flexibel kunnen zijn, en pas ontstaan wanneer het dier een nieuwe associatie leert en wellicht oplossen wanneer ze niet langer nodig zijn.

De studie onthulde ook een elegante symmetrie in de rangschikking van deze zenuwen. De zenuwen die voedsel waarnemen aan de linker- en rechterzijde van het lichaam van de worm, landden op de AIY-neuron in een spiegelbeeldpatroon, waarbij de zenuwen aan de linkerzijde dichter bij het cellichaam aan de ene kant liggen en de zenuwen aan de rechterzijde dichter bij de andere kant. Deze twee zijden van de neuron zijn aan hun verre uiteinden verbonden door een directe brug, waardoor signalen tussen hen kunnen passeren. Deze opstelling, gecombineerd met feedbackloops waarbij de AIY-neuron signalen terugstuurt naar de sensorische zenuwen, suggereert een circuit dat kan oscilleren of ritmisch kan alterneren, wat de worm potentieel kan helpen bij het navigeren door zijn omgeving door inputs van beide kanten te vergelijken. De onderzoekers merkten echter zorgvuldig op dat hoewel deze structurele kenmerken overeenkomen met de voorspellingen van de theorie, ze geen bewijs zijn dat het mechanisme daadwerkelijk werkt. De kaarten tonen aan dat de zenuwen dicht genoeg bij elkaar liggen om elkaar aan te raken, maar ze kunnen niet aantonen dat ze daadwerkelijk verbonden zijn of dat ze signalen delen op de manier die de theorie beschrijft.

Uiteindelijk biedt dit werk een sterke structurele basis voor een theorie over hoe het brein interne sensaties creëert, door aan te tonen dat het zenuwstelsel van de worm is georganiseerd op een manier die een dergelijk mechanisme mogelijk maakt. De bevindingen bevestigen dat sensorische inputs convergeren op een specifiek doelwit, dat ze het juiste type chemische transmissie gebruiken, en dat ze clusteren op een manier die directe interactie kan toelaten. Toch suggereert de afwezigheid van vergelijkbare clustering voor geleerde associaties tussen verschillende zintuigen dat deze links geen permanente onderdelen van het brein van de worm zijn, maar waarschijnlijk dynamisch en veranderlijk zijn. Om de theorie echt te bevestigen, zouden wetenschappers deze verbindingen in levende, lerende dieren moeten observeren en moeten bewijzen dat het verstoren van deze specifieke rangschikking de worm verhindert om te waarnemen of te onthouden. Voor nu biedt de kaart van het brein van de worm een boeiend inkijkje in de fysieke architectuur die de allereerste stappen van de bewuste ervaring zou kunnen onderbouwen.