The Changing Face of Endogenous Cushing Syndrome: From Growth Failure in Childhood to Cardiometabolic Burden in Adulthood

Technische Samenvatting: Het Veranderende Gezicht van Endogeen Cushing-syndroom

Probleemstelling
Endogeen Cushing-syndroom (CS) is een zeldzame aandoening die wordt gekenmerkt door chronische blootstelling aan een overmaat aan endogene glucocorticoïden, wat leidt tot significante multisystemische morbiditeit en verhoogde mortaliteit. Hoewel de biochemische diagnose en etiologische classificatie van CS goed gevestigd zijn, is de klinische expressie van de ziekte zeer heterogeen. Er bestaat een kritische kloof in de karakterisering van leeftijdsgebonden fenotypische verschillen over het volledige spectrum van endogene CS-etiologieën. Bestaande literatuur richt zich vaak exclusief op volwassen cohorten of hoog geselecteerde pediatrische hypofyse-series (ziekte van Cushing), wat de generaliseerbaarheid van de bevindingen over het gehele ziektespectrum beperkt. Bovnendien blijft het onduidelijk of de waargenomen fenotypische variaties worden gedreven door verschillen in de ziekte-etiologie of dat ze fundamenteel verschillende biologische expressies van cortisolexcess vertegenwoordigen op basis van de ontwikkelingsfase. Dit gebrek aan duidelijkheid draagt bij aan diagnostische vertragingen, aangezien clinici zich bij kinderen kunnen baseren op "klassieke" metabole adulten-stigmata of specifieke auxologische aanwijzingen bij pediatrische patiënten kunnen missen.

Methodologie
Deze studie maakte gebruik van een retrospectief observationeel ontwerp in een tertiair endocrien verwijzingscentrum met een hoog volume (Postgraduate Institute of Medical Education and Research, India). De cohort omvatte 281 opeenvolgende patiënten met biochemisch bevestigd endogeen CS die werden geëvalueerd tussen januari 2006 en december 2025. Patiënten werden gestratificeerd in twee primaire groepen: pediatrisch/adolescent (≤ 18 jaar, n=41) en volwassen (> 18 jaar, n=240).

Gegevens werden geëxtraheerd uit elektronische medische dossiers, inclusief basisdemografie, klinische symptomen, antropometrie, biochemische profielen en etiologische classificaties. Belangrijke methodologische kenmerken waren:

• Auxologische Beoordeling: Berekening van de lengte- en BMI-SDS (Standard Deviation Score) volgens de WHO-standaarden, beoordeling van de groeivelociteit en evaluatie van de puberteitsstatus.
• Biochemische Analyse: Meting van ochtend/laat-nacht cortisol, urinaire vrije cortisol (UFC) en dexamethasononderdrukingstests. UFC-waarden werden genormaliseerd ten opzichte van de bovengrens van de norm (× ULN) om variaties in assays over de onderzoeksperiode te corrigeren.
• Cardiometabole Belasting Score: Een exploratieve samengestelde score (0–5) werd geconstrueerd op basis van de aanwezigheid van hypertensie, diabetes mellitus, obesitas, hypertriglyceridemie en proximale myopathie. Een hoge belasting werd gedefinieerd als ≥3 abnormaliteiten.
• Statistische Analyse: Tussengroepvergelijkingen maakten gebruik van t-tests, Mann–Whitney U-tests en chi-kwadraat/Fisher's exact tests. Multivariabele logistische regressie werd uitgevoerd om onafhankelijke associaties tussen de leeftijdsgroep en klinische uitkomsten te beoordelen, waarbij gecorrigeerd werd voor geslacht, BMI, etiologische subtype, ochtendcortisol en ACTH-afhankelijkheid.

Belangrijkste Bijdragen
Het artikel biedt een uitgebreide, real-world vergelijking van pediatrische/adolescente en volwassen fenotypes over het gehele spectrum van endogene CS-etiologieën (inclusief ziekte van Cushing, ectopische ACTH en adrenale oorzaken), in plaats van zich op specifieke subtypes te beperken. Het introduceert een gestructureerde analyse van auxologische discordantie (lengte vs. BMI SDS) als marker voor pediatrische presentatie en maakt gebruik van een exploratieve samengestelde score om de cumulatieve cardiometabole belasting te kwantificeren. Cruciaal is dat de studie aantoont dat fenotypische verschillen blijven bestaan, zelfs wanneer gecontroleerd wordt voor biochemische ernst en etiologische distributie.

Resultaten
De analyse onthulde duidelijke, leeftijdsafhankelijke fenotypische heterogeniteit, ondanks een vergelijkbare biochemische ernst en etiologische distributie tussen de groepen:

1. Pediatrisch/Adolescent Fenotype:

   • Auxologische Distinctiviteit: Patiënten vertoonden een opvallende "lengte-BMI-discordantie". De gemiddelde lengte-SDS was verminderd (−1.72 ± 1.21), terwijl de BMI-SDS verhoogd was (+2.08 ± 0.91).
   • Groei en Puberteit: Een verminderde groeivelociteit werd gedocumenteerd in 83,3% van de evalueerbare patiënten, en vertraagde puberteit/hypogonadisme kwam voor bij 36,0%. Kleinwassen (lengte SDS < −2) was aanwezig bij 38,7%.
   • Klinische Presentatie: Gewichtstoename was bijna universeel (100% vs. 81,0% bij volwassenen, P=0,0008). Gegeneraliseerde obesitas kwam significant vaker voor bij kinderen (29,3% vs. 10,1%).
   • Metabole Belasting: De percentages diabetes, hypertensie en skeletcomplicaties waren aanzienlijk lager dan bij volwassenen.

2. Volwassen Fenotype:

   • Systemische Metabole Belasting: Volwassenen vertoonden significant hogere percentages diabetes mellitus (63,8% vs. 26,8%), hypertensie (76,2% vs. 50,0%), proximale myopathie (63,8% vs. 45,0%) en fractuur/osteoporose (23,4% vs. 7,9%).
   • Biochemisch Profiel: Volwassenen hadden hogere nuchtere glucose-, HbA1c- en triglyceridenwaarden. Hoewel het ochtend-ACTH iets hoger was bij volwassenen, was de proportie van ACTH-afhankelijke ziekte vergelijkbaar tussen de groepen.
   • Cardiometabole Score: Volwassenen hadden een significant hogere mediane belasting score (3 vs. 2) en een hogere prevalentie van hoge belasting (≥3 complicaties) vergeleken met kinderen (65,6% vs. 39,5%).

3. Multivariabele Analyse:

   • Na correctie voor covariaten bleef volwassen leeftijd onafhankelijk geassocieerd met diabetes (OR 3,21), hypertensie (OR 2,54) en een hoge cardiometabole belasting (OR 2,68).
   • Omgekeerd was pediatrische/adolescente leeftijd onafhankelijk geassocieerd met gegeneraliseerde obesitas (OR 2,92).
   • De etiologische distributie (ziekte van Cushing vs. adrenaal vs. ectopisch) verschilde niet significant tussen de leeftijdsgroepen, wat suggereert dat de fenotypische verschillen worden gedreven door leeftijd/ontwikkelingsfase in plaats van etiologie.

Betekenis en Claims
De auteurs concluderen dat endogeen Cushing-syndroom een duidelijke leeftijdsafhankelijke fenotypische heterogeniteit vertoont. De studie stelt dat jongere patiënten voornamelijk een auxologisch fenotype vertonen, gekenmerkt door disproportionele gewichtstoename, beperkte lineaire groei en pubertaire verstoringen. In contrast hiermee presenteren volwassenen zich met een cardiometabool en myopathisch fenotype, gedomineerd door diabetes, hypertensie en skeletfragiliteit.

De betekenis van deze bevindingen ligt in hun potentieel om diagnostische paden te verfijnen. Het artikel beargumenteert dat de herkenning van deze leeftidsspecifieke patronen de vroege diagnostische verdenking kan ondersteunen:

• In de pediatrische praktijk zouden clinici de combinatie van gewichtstoename en beperkte groeivelociteit boven obesitas alleen moeten prioriteren als een 'red flag' voor hypercortisolisme.
• In de volwassen praktijk moet de cumulatieve last van metabole en musculoskeletale complicaties worden beschouwd als een primaire presentatie, zelfs in afwezigheid van klassieke stigmata.

De auteurs merken bescheiden op dat hoewel de studie retrospectief is en beperkt wordt door potentiële documentatiebias en assay-variaties over de tijd, de bevindingen hypothese-genererend zijn en suggereren dat leeftijd en de ontwikkelingsfase de expressie van de ziekte betekenisvol beïnvloeden, onafhankelijk van de biochemische ernst of etiologie. Dit onderscheid is cruciaal voor het verminderen van diagnostische vertragingen, die bijzonder schadelijk zijn voor de groei en ontwikkeling bij pediatrische patiënten.