The Changing Face of Endogenous Cushing Syndrome: From Growth Failure in Childhood to Cardiometabolic Burden in Adulthood

Resumo Técnico: A Mudança na Face da Síndrome de Cushing Endógena

Definição do Problema
A síndrome de Cushing (SC) endógena é um distúrbio raro caracterizado pela exposição crônica ao excesso de glicocorticoides endógenos, levando a uma morbidade multissistêmica significativa e ao aumento da mortalidade. Embora o diagnóstico bioquímico e a classificação etiológica da SC estejam bem estabelecidos, a expressão clínica da doença é altamente heterogênea. Existe uma lacuna crítica na caracterização das diferenças fenotípicas relacionadas à idade em todo o espectro de etiologias da SC endógena. A literatura existente frequentemente foca ou exclusivamente em coortes adultas ou em séries pediátricas altamente selecionadas de hipófise (doença de Cushing), limitando a generalização dos achados para todo o espectro da doença. Além disso, permanece incerto se as variações fenotípicas observadas são impulsionadas por diferenças na etiologia da doença ou se representam expressões biológicas fundamentalmente distintas do excesso de cortisol baseadas no estágio de desenvolvimento. Essa falta de clareza contribui para atrasos diagnósticos, pois os clínicos podem depender de estigmas metabólicos "clássicos" do adulto para crianças ou negligenciar as pistas auxológicas específicas em pacientes pediátricos.

Metodologia
Este estudo empregou um delineamento observacional retrospectivo em um centro de referência endócrina terciário de alto volume (Postgraduate Institute of Medical Education and Research, Índia). A coorte incluiu 281 pacientes consecutivos com SC endógena bioquimicamente confirmada avaliados entre janeiro de 2006 e dezembro de 2025. Os pacientes foram estratificados em dois grupos primários: pediátrico/adolescente (≤ 18 anos, n=41) e adulto (> 18 anos, n=240).

Os dados foram extraídos de prontuários eletrônicos, abrangendo demografia basal, sintomas clínicos, antropometria, perfis bioquímicos e classificações etiológicas. As principais características metodológicas incluíram:

• Avaliação Auxológica: Cálculo dos escores de Desvio Padrão (SDS) de altura e IMC utilizando os padrões da OMS, avaliação da velocidade de crescimento e avaliação do status puberal.
• Análise Bioquímica: Medição de cortisol matinal/noturno, cortisol livre urinário (CFU) e testes de supressão com dexametasona. Os valores de CFU foram normalizados em relação ao limite superior do normal (× LSN) para compensar as variações de ensaio ao longo do período de estudo.
• Escore de Carga Cardiometabólica: Um escore composto exploratório (0–5) foi construído com base na presença de hipertensão, diabetes mellitus, obesidade, hipertrigliceridemia e miopatia proximal. A carga alta foi definida como ≥3 anormalidades.
• Análise Estatística: Comparações entre grupos utilizaram testes t, testes de Mann–Whitney U e testes de qui-quadrado/exatidão de Fisher. A regressão logística multivariável foi realizada para avaliar associações independentes entre o grupo de idade e os desfechos clínicos, ajustando para sexo, IMC, subtipo etiológico, cortisol matinal e dependência de ACTH.

Principais Contribções
O artigo fornece uma comparação abrangente, do mundo real, entre os fenótipos pediátrico/adolescente e adulto em todo o espectro das etiologias da SC endógena (incluindo doença de Cushing, ACTH ectópico e causas adrenais), em vez de isolar subtipos específicos. Introduz uma análise estruturada da discordância auxológica (altura vs. SDS de IMC) como um marcador para a apresentação pediátrica e utiliza um escore composto exploratório para quantificar a carga cardiometabólica cumulativa. Crucialmente, o estudo demonstra que as diferenças fenotípicas persistem mesmo quando se controla a gravidade bioquímica e a distribuição etiológica.

Resultos
A análise revelou uma heterogeneidade fenotípica distinta e dependente da idade, apesar da gravidade bioquímica e da distribuição etiológica comparáveis entre os grupos:

1. Fenótipo Pediátrico/Adolescente:

   • Distintividade Auxológica: Os pacientes exibiram uma marcada "discordância altura-IMC". O SDS médio de altura foi reduzido (−1,72 ± 1,21), enquanto o SDS de IMC foi elevado (+2,08 ± 0,91).
   • Crescimento e Puberdade: A velocidade de crescimento prejudicada foi documentada em 83,3% dos pacientes avaliáveis, e o atraso na puberdade/hipogonadismo ocorreu em 36,0%. A baixa estatura (SDS de altura < −2) estava presente em 38,7%.
   • Apresentação Clínica: O ganho de peso foi quase universal (100% vs. 81,0% em adultos, P=0,0008). A obesidade generalizada foi significativamente mais frequente em crianças (29,3% vs. 10,1%).
   • Carga Metabólica: As taxas de diabetes, hipertensão e complicações esqueléticas foram significativamente menores do que em adultos.

2. Fenótipo Adulto:

   • Carga Metabólica Sistêmica: Adultos demonstraram taxas significativamente mais altas de diabetes mellitus (63,8% vs. 26,8%), hipertensão (76,2% vs. 50,0%), miopatia proximal (63,8% vs. 45,0%) e fratura/osteoporose (23,4% vs. 7,9%).
   • Perfil Bioquímico: Adultos apresentaram maiores níveis de glicose de jejum, HbA1c e triglicerídeos. Embora o ACTH matinal tenha sido ligeiramente superior nos adultos, a proporção de doença dependente de ACTH foi semelhante entre os grupos.
   • Escore Cardiometabólico: Os adultos tiveram um escore de carga mediana significativamente maior (3 vs. 2) e uma maior prevalência de carga alta (≥3 complicações) em comparação com as crianças (65,6% vs. 39,5%).

3. Análise Multivariável:

   • Após o ajuste para covariáveis, a idade adulta permaneceu independentemente associada ao diabetes (OR 3,21), hipertensão (OR 2,54) e alta carga cardiometabólica (OR 2,68).
   • Inversamente, a idade pediátrica/adolescente foi independentemente associada à obesidade generalizada (OR 2,92).
   • A distribuição etiológica (doença de Cushing vs. adrenal vs. ectópica) não diferiu significativamente entre os grupos de idade, sugerindo que as diferenças fenotípicas são impulsionadas pela idade/estágio de desenvolvimento, e não pela etiologia.

Significância e Alegações
Os autores concluem que a síndrome de Cushing endógena exibe uma clara heterogeneidade fenotípica dependente da idade. O estudo postula que os pacientes mais jovens apresentam predominantemente um fenótipo auxológico, caracterizado pelo ganho de peso desproporcional, prejuízo no crescimento linear e distúrbios puberais. Em contrapartida, os adultos apresentam um fenótipo cardiometabólico e miopático, dominado por diabetes, hipertensão e fragilidade esquelética.

A significância desses achados reside no potencial de refinar as vias diagnósticas. O artigo argumenta que o reconhecimento desses padrões específicos de idade pode apoiar a suspeita diagnóstica precoce:

• Na prática pediátrica, os clínicos devem priorizar a combinação de ganho de peso e velocidade de crescimento prejudicada sobre a obesidade isolada como um sinal de alerta para hipercortisolismo.
• Na prática adulta, a carga cumulativa de complicações metabólicas e musculoesqueléticas deve ser vista como uma apresentação primária, mesmo na ausência de estigmas clássicos.

Os autores observam modestamente que, embora o estudo seja retrospectivo e limitado por potenciais vieses de documentação e variações de ensaio ao longo do tempo, os achados são geradores de hipóteses e sugerem que a idade e o estágio de desenvolvimento influenciam significativamente a expressão da doença, independentemente da gravidade bioquímica ou etiologia. Essa distinção é crítica para reduzir os atrasos diagnósticos, que são particularmente prejudiciais ao crescimento e ao desenvolvimento em pacientes pediátricos.