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HEIST: A Graph Foundation Model for Spatial Transcriptomics and Proteomics Data

Este artigo apresenta o HEIST, um modelo de fundação de transformer de grafos hierárquico pré-treinado em 22,3 milhões de células com resolução espacial que integra o contexto espacial com redes intracelulares de genes e proteínas para alcançar o estado da arte em desempenho na anotação de células, imputação de genes e predição de desfechos clínicos, ao mesmo tempo em que se generaliza para tipos de dados não vistos, como proteômica espacial.

Autores originais: Hiren Madhu, João Felipe Rocha, Tinglin Huang, Siddharth Viswanath, Smita Krishnaswamy, Rex Ying

Publicado 2026-06-05

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CC BY 4.0

Autores originais: Hiren Madhu, João Felipe Rocha, Tinglin Huang, Siddharth Viswanath, Smita Krishnaswamy, Rex Ying

Artigo original sob licença CC BY 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). ⚕️ Esta é uma explicação gerada por IA de um preprint que não foi revisado por pares. Não é aconselhamento médico. Não tome decisões de saúde com base neste conteúdo. Ler aviso legal completo

Imagine que você está tentando entender uma cidade movimentada e lotada. Você tem dois tipos de dados sobre esta cidade:

A Lista de Pessoas: Uma planilha massiva que diz o que cada pessoa está pensando e fazendo (sua "expressão gênica").
O Mapa: Um GPS mostrando exatamente onde cada pessoa está parada e quem está ao lado dela (sua "localização espacial").

Por muito tempo, os cientistas tiveram que escolher entre olhar para a Lista de Pessoas ou para o Mapa. Se olhassem para a lista, perdiam o contexto do bairro. Se olhassem para o mapa, perdiam os pensamentos internos dos indivíduos. Além disso, a maioria dos modelos computacionais tratava o "vocabulário" de cada pessoa como fixo, o que significava que não podiam entender uma nova cidade se ela usasse palavras diferentes (genes ou proteínas) das que foram usadas no treinamento.

Conheça o HEIST.

O HEIST é um novo "modelo de fundação" (uma base de IA superinteligente) projetado para entender tanto os pensamentos internos das células quanto o seu contexto de vizinhança ao mesmo tempo. Veja como ele funciona, usando analogias simples:

1. O Mapa da Cidade em Dois Níveis (Grafos Hierárquicos)

A maioria dos modelos olha para uma cidade de apenas uma maneira. O HEIST olha para ela como uma boneca russa ou um prédio de dois andares:

O Andar Superior (O Bairro): Este é um mapa de todo o tecido. Ele conecta as células com base em quem está ao lado de quem. Ele sabe que uma célula em um "bairro de tumor" é diferente de uma em um "bairro saudável".
O Andar Inferior (O Escritório Interno): Dentro de cada célula individual, o HEIST constrói uma minirrede daquela célula's genes. Ele não apenas lista os genes; ele os conecta com base em quem conversa com quem (coexpressão).

O Truque de Mestre: O HEIST não olha apenas para o andar superior ou para o andar inferior. Ele permite que eles conversem entre si.

Se uma célula está em um bairro barulhento e lotado (um ambiente de tecido específico), o HEíST atualiza os "pensamentos" internos dessa célula para refletir esse estresse.
Inversamente, se os genes dentro de uma célula estão gritando uma mensagem específica, o HEIST usa isso para atualizar como ele vê o lugar da célula no bairro.

2. Sem Dicionário Fixo (Generalização)

Imagine que você treinou um tradutor para falar inglês, mas depois lhe entregaram um livro escrito em francês. Um modelo padrão travaria porque só conhece o "vocabulário em inglês".

O HEIST é diferente. Em vez de memorizar uma lista fixa de palavras (genes), ele aprende como as palavras se relacionam entre si.

Se ele vê uma nova proteína que nunca viu antes (como em dados de proteômica), ele não entra em pânico. Ele observa como essa nova proteína está "conversando" com suas vizinhas e infere seu significado com base nessas relações.
Isso permite que o HEIST salte do estudo de RNA (transcriptômica) para o estudo de Proteínas (proteômica) sem precisar ser retreinado do zero. É como um poliglota que consegue aprender uma nova língua apenas entendendo a gramática e a estrutura das frases, mesmo que nunca tenha ouvido as palavras antes.

3. Como Ele Aprendeu (O Treinamento)

O HEIST foi treinado em um conjunto de dados de uma "cidade" massiva contendo 22,3 milhões de células de 15 órgãos diferentes e 124 tecidos diferentes.

O Jogo do Professor: Para aprender, a IA jogou dois jogos:
1. O Jogo do "Encontre a Diferença" (Aprendizado Contrastivo): Ela era apresentada a duas células e perguntada: "Essas vizinhas são semelhantes ou diferentes?". Ela aprendeu a agrupar células semelhantes e separar as diferentes.
2. O Jogo do "Preencha as Lacunas" (Autoencoder Mascarado): A IA era apresentada a uma célula com alguns de seus genes ou dados de localização ocultos (mascarados). Ela tinha que adivinhar as partes que faltavam com base no que sabia sobre os vizinhos da célula e a rede gênica interna.

4. O Que o HEIST Pode Fazer (Os Resultados)

O artigo afirma que o HEIST é um "superpoder" para a biologia em quatro áreas específicas:

Encontrar Clusters Escondidos: Ele pode encontrar subgrupos minúsculos e ocultos de células que outros modelos perdem. Por exemplo, ele pode detectar um tipo específico de célula imune que só existe em um "microambiente" muito específico dentro de um tumor, o qual modelos anteriores tratavam apenas como "células imunes genéricas".
Prever Desfechos de Saúde: Ele pode analisar uma amostra de tecido e prever se um paciente com câncer responderá à imunoterapia ou se uma placenta é saudável, muitas vezes superando outros modelos de ponta.
Preencher Lacunas: Se uma medição gênica estiver faltando ou for ruidosa (um problema comum em laboratórios), o HEIST pode adivinhar com precisão o que ela deveria ser.
Velocidade: Ele é incrivelmente rápido — 8 vezes mais rápido que alguns concorrentes e 48 vezes mais rápido que outros — porque utiliza uma forma inteligente e esparsa de observar os dados, em vez de tentar conectar cada única célula a todas as outras.

Resumo

Pense no HEIST como o detetive biológico definitivo. Ele não apenas lê os cartões de identidade das células (genes); ele observa a cena do crime (o mapa do tecido), entende as relações entre os suspeitos (redes gênicas) e usa esse contexto para resolver mistérios que outros detetives (modelos) foram cegos demais para ver. É o primeiro modelo a combinar com sucesso o "quem" (genes), o "onde" (espaço) e o "como eles conversam" (redes) em um sistema unificado e adaptável.

Resumo Técnico: HEIST - Um Modelo de Fundação de Grafos para Transcriptômica e Proteômica Espacial

Declaração do Problema

A transcriptômica e a proteômica de célula única permitiram insights profundos sobre a heterogeneidade celular, mas a transcriptômica de célula única tradicional (scRNA-seq) carece do contexto espacial necessário para compreender a organização tecidual, as interações do microambiente e como a coexpressão gênica influencia comportamentos em nível de tecido. Embora a transcriptômica e a proteômica espacial abordem isso preservando as localizações físicas, os modelos computacionais existentes enfrentam limitações significativas:

Ignorar a Complexidade Espacial ou Molecular: Muitos modelos ignoram informações espaciais ou falham em modelar os complexos programas genéticos e proteômicos dentro das células, impedindo a inferência de como a regulação interna se adapta às pistas do microambiente.
Vocabulários Fixos: A maioria dos modelos de fundação utiliza vocabulários de genes fixos, o que prejudica sua generalização para conjuntos de dados contendo genes ou proteínas não presentes durante o pré-treinamento.
Falta de Modelagem Hierárquica: Abordagens existentes frequentemente tratam células e genes como estruturas planas ou grafos totalmente conectados, falhando em capturar o viés indutivo de redes de coexpressão esparsas e biologicamente plausíveis interagindo com vizinhanças espaciais.

Metodologia: Arquitetura HEIST

Os autores propõem o HEIST (Hierarchical EmbeddIngs for Spatial Transcriptomics), um modelo de fundação de transformer de grafo hierárquico projetado para modelar conjuntamente a proximidade espacial e as redes internas de coexpressão gênica.

1. Construção de Grafo Hierárquico

O HEIST modela tecidos como um grafo hierárquico de dois níveis:

Nível Superior (Grafo Espacial): Um grafo célula-célula ( $G_c$ ) construído computando polígonos de Voronoi a partir das coordenadas celulares e conectando células em polígonos adjacentes para capturar a proximidade espacial e a arquitetura tecidual.
Nível Inferior (Redes de Coexpressão Gênica): Cada célula é representada por uma rede de coexpressão gênica de nível inferior ( $G^k_g$ ). Essas redes são construídas por tipo celular, computando a informação mútua pareada de genes desdenoisados (usando MAGIC) e conectando pares acima de um limiar adaptativo e orientado por dados $\tau$ .

2. Arquitetura do Modelo

O HEIST emprega um Hierarchical Graph Transformer que realiza dois tipos distintos de passagem de mensagem:

Passagem de Mensagem Intra-nível: Dentro de cada camada, o modelo atualiza os embeddings das células usando um CellGraphTransformer (capturando interações espaciais de longo alcance) e os embeddings dos genes usando um GeneGraphTransformer (capturando padrões de coexpressão finos).
Passagem de Mensagem Cross-nível: Um mecanismo de atenção direcional inovador integra as duas modalidades.
- Gene-para-Célula: Os embeddings das células são refinados usando resumos agrupados de seus genes constituintes, garantindo que os estados transcricionais moldem a identidade espacial.
- Célula-para-Gene: Os embeddings dos genes são atualizados com base no contexto espacial de sua célula pai. Isso permite que o mesmo gene seja codificado de forma diferente dependendo de seu contexto celular, permitindo que o modelo generalize para genes não vistos ou recursos proteômicos sem retreinamento.

3. Objetivos de Pré-treinamento

O HEIST é pré-treinado em 22,3 milhões de células de 124 tecidos de 15 órgãos usando uma combinação de objetivos autossupervisionados:

Aprendizado Contrastivo: Alinha células e genes semelhantes (ex: células vizinhas do mesmo tipo, genes coexpressos) enquanto afasta pares dissimilar. Inclui alinhamento contrastivo cross-nível para garantir consistência entre as representações de genes e células.
Autoencoder de Máscara (MAE): O modelo reconstrói valores de expressão gênica e coordenadas espaciais mascaradas, forçando-o a inferir dados ausentes e aprender representações robustas de sinais gênicos e pistas espaciais.
Regularização de Ortogonalidade: Incentiva que as dimensões de embedding sejam decorrelacionadas, promovendo representações diversas e não redundantes.

Principais Contribuições

Primeiro Modelo de Fundação Hierárquico para Ômicas Espaciais: O HEIST é o primeiro modelo que incorpora explicitamente redes de coexpressão junto com grafos espaciais em um framework hierárquico unificado, permitindo que programas gênicos locais influenciem a organização em nível de tecido e vice-versa.
Embeddings Gênicos Dinâmicos e Sensíveis ao Contexto: Ao contrário de modelos que dependem de vocabulários fixos, o HEIST computa embeddings de genes dinamicamente a partir de redes de coexpressão e contexto celular. Isso permite a generalização para novos tipos de dados, incluindo proteômica espacial, sem retreinamento.
Eficiência Computacional: Ao utilizar modelagem esparsa e evitar a atenção total sobre todos os genes, o HEIST alcança acelerações significativas, reportadas como 8× mais rápido que o SCGPT-SPATIAL e 48× mais rápido que o SCFOUNDATION para extração de embeddings.
Viés Indutivo Biológico: A arquitetura captura a coexpressão gênica detalhada dentro das células e as interações de longo alcance entre células através da passagem de mensagem cross-nível, produzindo embeddings biologicamente contextualizados.

Resultados Experimentais

O HEIST foi avaliado em quatro tarefas downstream através de múltiplas tecnologias (MERFISH, Xenium, CODEX, MIBI) e órgãos:

Agrupamento de Células (Clustering): O HEIST superou as linhas de base (STAGATE, GraphST, CellPLM, scGPT-spatial) em pontuações de Informação Mútua Normalizada (NMI). Crucialmente, ele identificou com sucesso subpopulações informadas espacialmente que modelos anteriores colapsaram, revelando heterogeneidade impulsionada pelo microambiente (ex: subclusters distintos de neurônios L4-IT).
Anotação de Tipo Celular: Alcançou F1-scores de estado da arte em quatro de cinco conjuntos de dados, com melhorias substanciais (ex: +48,5% nos dados de pescoço UPMC) em comparação com as linhas de base.
Predição de Desfecho Clínico: O HEIST alcançou o AUC-ROC mais alto em seis de sete cenários, incluindo predição de resposta à imunoterapia, remissão e condições placentárias. Notavelmente, superou as linhas de base específicas de proteômica em até 44,3% ao aproveitar todos os marcadores disponíveis sem retreinamento.
Imputação de Genes: Após o ajuste fino (fine-tuning), o HEIST superou todas as linhas de base (incluindo MAGIC e modelos de fundação ajustados) em correlação de Pearson para imputação de genes nos conjuntos de dados de placenta e pele.
Predição de Ligante-Receptor: O HEIST alcançou um AUC-ROC de 0,995 na predição de interações ligante-receptor, superando significativamente outros modelos de fundação, indicando que seus embeddings capturam efetivamente as assinaturas espaciais de comunicação celular.

Significância e Alegações

O artigo afirma que o HEIST representa um avanço significativo na modelagem de ômicas espaciais ao unificar hierarquias espaciais e moleculares. Sua principal significância reside em sua capacidade de:

Descobrir Nova Biologia: Ao capturar subpopulações específicas do microambiente perdidas por modelos anteriores, o HEIST fornece insights mais profundos sobre a organização tecidual e a progressão de doenças (ex: progressão do estágio de Braak na doença de Alzheimer).
Permitir Transferência Cross-Modal: O mecanismo de embedding dinâmico permite que o modelo se generalize para dados de proteômica e conjuntos de dados com diferentes conjuntos de genes, abordando uma limitação importante dos atuais modelos de fundação de vocabulário fixo.
Fornecer uma Base Escalável: Com desempenho de estado da arte e alta eficiência computacional, o HEIST oferece uma base prática e de uso geral para diversas tarefas clínicas e biológicas downstream, desde anotação celular até predição de respostas terapêuticas.

Os autores concluem que modelar tanto a informação molecular (coexpressão) quanto a espacial é essencial para desenvolver modelos transferíveis para ômicas espaciais, uma lacuna que o HEIST visa preencher.