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HEIST: A Graph Foundation Model for Spatial Transcriptomics and Proteomics Data

Este artículo presenta HEIST, un modelo fundacional de transformador de grafos jerárquico preentrenado en 22,3 millones de células con resolución espacial que integra el contexto espacial con redes intracelulares de genes y proteínas para lograr un rendimiento de vanguardia en la anotación de células, la imputación de genes y la predicción de resultados clínicos, al tiempo que se generaliza a tipos de datos no vistos como la proteómica espacial.

Autores originales: Hiren Madhu, João Felipe Rocha, Tinglin Huang, Siddharth Viswanath, Smita Krishnaswamy, Rex Ying

Publicado 2026-06-05

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CC BY 4.0

Autores originales: Hiren Madhu, João Felipe Rocha, Tinglin Huang, Siddharth Viswanath, Smita Krishnaswamy, Rex Ying

Artículo original bajo licencia CC BY 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). ⚕️ Esta es una explicación generada por IA de un preprint que no ha sido revisado por pares. No es consejo médico. No tome decisiones de salud basándose en este contenido. Leer descargo de responsabilidad completo

Imagina que estás tratando de comprender una ciudad bulliciosa y concurrida. Tienes dos tipos de datos sobre esta ciudad:

La Lista de Personas: Una hoja de cálculo masiva que te dice qué está pensando y haciendo cada persona (su "expresión génica").
El Mapa: Un GPS que muestra exactamente dónde está parada cada persona y junto a quién se encuentra (su "ubicación espacial").

Durante mucho tiempo, los científicos tuvieron que elegir entre mirar la Lista de Personas o el Mapa. Si miraban la lista, perdían el contexto del vecindario. Si miraban el mapa, perdían los pensamientos internos de los individuos. Además, la mayoría de los modelos informáticos trataban el "vocabulario" de cada persona como algo fijo, lo que significaba que no podían entender una nueva ciudad si esta utilizaba palabras diferentes (genes o proteínas) a las con las que fueron entrenados.

Entra HEIST.

HEIST es un nuevo "modelo fundacional" (una base de IA superinteligente) diseñado para entender tanto los pensamientos internos de las células como su contexto de vecindario, todo al mismo tiempo. Así es como funciona, usando analogías simples:

1. El Mapa de la Ciudad de Dos Niveles (Grafos Jerárquicos)

La mayoría de los modelos ven una ciudad de una sola forma. HEIST la ve como una muñeca rusa o un edificio de dos pisos:

El Piso Superior (El Vecindario): Este es un mapa de todo el tejido. Conecta las células basándose en quién está parado junto a quién. Sabe que una célula en un "vecindario de tumor" es diferente de una en un "vecindario saludable".
El Piso Inferior (La Oficina Interna): Dentro de cada una de las células, HEIST construye una minirred de sus genes. No solo enumera los genes; los conecta basándose en quién habla con quién (coexpresión).

El Truco de Magia: HEIST no solo mira el piso superior o el piso inferior. Permite que ambos se comuniquen.

Si una célula está parada en un vecindario ruidoso y concurrido (un entorno de tejido específico), HEIST actualiza los "pensos internos" de esa célula para reflejar ese estrés.
Por el contrario, si los genes dentro de una célula están gritando un mensaje específico, HEIST utiliza eso para actualizar cómo ve el lugar de la célula en el vecindario.

2. Sin Diccionario Fijo (Generalización)

Imagina que entrenaste a un traductor para hablar inglés, pero luego le entregas un libro escrito en francés. Un modelo estándar colapsaría porque solo conoce el "vocabulario en inglés".

HEIST es diferente. En lugar de memorizar una lista fija de palabras (genes), aprende cómo se relacionan las palabras entre sí.

Si ve una nueva proteína que nunca ha visto antes (como en los datos de proteómica), no entra en pánico. Observa cómo esa nueva proteína "habla" con sus vecinas e infiere su significado basándose en esas relaciones.
Esto permite que HEIST pase de estudiar ARN (transcriptómica) a estudiar Proteínas (proteómica) sin necesidad de ser reentrenado desde cero. Es como un políglota que puede aprender un nuevo idioma simplemente entendiendo la gramática y la estructura de las oraciones, incluso si nunca ha escuchado las palabras antes.

3. Cómo Aprendió (El Entrenamiento)

HEIST fue entrenado en un conjunto de datos de una "ciudad" masiva que contiene 22.3 millones de células de 15 órganos diferentes y 124 tejidos diferentes.

El Juego del Maestro: Para aprender, la IA jugó dos juegos:
1. El Juego de "Encuentra la Diferencia" (Aprendizaje Contrastivo): Se le mostraban dos células y se le preguntaba: "¿Son estos vecinos similares o diferentes?". Aprendió a agrupar células similares y a separar las diferentes.
2. El Juego de "Completar los Espacios en Blanco" (Autoencoder Enmascarado): Se le mostraba a la IA una célula con algunos de sus genes o datos de ubicación ocultos (enmascarados). Tenía que adivinar las piezas faltantes basándose en lo que sabía sobre los vecinos de la célula y su red de genes interna.

4. Qué Puede Hacer HEIST (Los Resultados)

El artículo afirma que HEIST es una "superpotencia" para la biología en cuatro áreas específicas:

Encontrar Clústeres Ocultos: Puede encontrar subgrupos diminutos y ocultos de células que otros modelos pasan por alto. Por ejemplo, puede detectar un tipo específico de célula inmunitaria que solo existe en un "microambiente" muy específico dentro de un tumor, el cual los modelos anteriores trataban simplemente como "células inmunitarias genéricas".
Predecir Resultados de Salud: Puede observar una muestra de tejido y predecir si un paciente con cáncer responderá a la inmunoterapia o si una placenta es sana, superando a menudo a otros modelos top.
Rellenar los Huecos: Si una medición de un gen falta o tiene ruido (un problema común en los laboratorios), HEIST puede adivinar con precisión cuál debería ser.
Velocidad: Es increíblemente rápido: 8 veces más rápido que algunos competidores y 48 veces más rápido que otros, porque utiliza una forma inteligente y dispersa de mirar los datos en lugar de intentar conectar cada sola célula con todas las demás.

Resumen

Piensa en HEIST como el detective biológico definitivo. No solo lee las tarjetas de identidad de las células (genes); observa la escena del crimen (el mapa del tejido), comprende las relaciones entre los sospechosos (redes de genes) y utiliza ese contexto para resolver misterios que otros detectives (modelos) fueron demasiado ciegos para ver. Es el primer modelo que logra combinar el "quién" (genes), el "dónde" (espacio) y el "cómo hablan" (redes) en un sistema unificado y adaptable.

Resumen Técnico: HEIST - Un Modelo de Fundación de Grafos para Transcriptómica y Proteómica Espacial

Declaración del Problema

La transcriptómica y la proteómica de célula única han permitido obtener conocimientos profundos sobre la heterogeneidad celular; sin embargo, la secuenciación de ARN de célula única tradicional (scRNA-seq) carece del contexto espacial necesario para comprender la organización tisular, las interacciones del microentorno y cómo la coexpresión génica influye en los comportos a nivel de tejido. Si bien la transcriptómica y la proteómica espacial abordan esto preservando las ubicaciones físicas, los modelos computacionales existentes enfrentan limitaciones significativas:

Ignorar la Complejidad Espacial o Molecular: Muchos modelos ignoran la información espacial o no logran modelar los complejos programas genéticos y proteómicos dentro de las células, lo que impide la inferencia de cómo la regulación interna se adapta a las señales del microentorno.
Vocabularios Fijos: La mayoría de los modelos de fundación utilizan vocabularios de genes fijos, lo que dificulta su generalización a conjuntos de datos que contienen genes o proteínas no presentes durante el preentrenamiento.
Falta de Modelado Jerárquico: Los enfoques existentes suelen tratar a las células y los genes como estructuras planas o grafos totalmente conectados, fallando en capturar el sesgo inductivo de las redes de coexpresión dispersas y biológicamente plausibles que interactúan con los vecindarios espaciales.

Metodología: Arquitectura HEIST

Los autores proponen HEIST (Hierarchical EmbeddIngs for Spatial Transcriptomics), un modelo de fundación de transformador de grafos jerárquico diseñado para modelar conjuntamente la proximidad espacial y las redes internas de coexpresión génica.

1. Construcción de Grafos Jerárquicos

HEIST modela los tejidos como un grafo jerárquico de dos niveles:

Nivel Alto (Grafo Espacial): Un grafo de célula-célula ( $G_c$ ) construido mediante el cálculo de polígonos de Voronoi a partir de las coordenadas celulares y conectando células en polígonos adyacentes para capturar la proximidad espacial y la arquitectura tisular.
Nivel Bajo (Redes de Coexpresión Génica): Cada célula es representada por una red de coexpresión génica de nivel inferior ( $G^k_g$ ). Estas redes se construyen por tipo celular calculando la información mutua por pares entre genes desdenotados (usando MAGIC) y conectando pares por encima de un umbral adaptativo y basado en datos $\tau$ .

2. Arquitectura del Modelo

HEIST emplea un Transformador de Grafos Jerárquico que realiza dos tipos distintos de paso de mensajes:

Paso de Mensajes Intra-nivel: Dentro de cada capa, el modelo actualiza las representaciones (embeddings) de las células utilizando un CellGraphTransformer (capturando interacciones espaciales de largo alcance) y las representaciones de los genes utilizando un GeneGraphTransformer (capturando patrones de coexpresión de grano fino).
Paso de Mensajes Cross-level (Entre Niveles): Un novedoso mecanismo de atención direccional integra las dos modalidades.
- De Gen a Célula: Las representaciones de las células se refinan mediante resúmenes agrupados (pooled summaries) de sus genes constituyentes, asegurando que los estados transcripcionales den forma a la identidad espacial.
- De Célula a Gen: Las representaciones de los genes se actualizan basadas en el contexto espacial de su célula progenitora. Esto permite que el mismo gen sea codificado de manera diferente dependiendo de su contexto celular, lo que permite al modelo generalizar a genes no vistos o características proteómicas sin necesidad de reentrenamiento.

3. Objetivos de Preentrenamiento

HEIST es preentrenado en 22.3 millones de células de 124 tejidos en 15 órganos utilizando una combinación de objetivos de autoaprendizaje supervisado:

Aprendizaje Contrastivo: Alinea células y genes similares (por ejemplo, células vecinas del mismo tipo, genes coexpresados) mientras aleja los pares disímiles. Incluye un alineamiento contrastivo entre niveles para asegurar la consistencia entre las representaciones de genes y células.
Autoencoder de Máscara (MAE): El modelo reconstruye los valores de expresión génica y las coordenadas espaciales enmascaradas, obligándolo a inferir datos faltantes y aprender representaciones robustas de las señales génicas y las señales espaciales.
Regularización de Ortogonalidad: Fomenta que las dimensiones de las representaciones estén descorrelacionadas, promoviendo representaciones diversas y no redundantes.

Contribuciones Clave

Primer Modelo de Fundación Jerárquico para Ómica Espacial: HEIST es el primer modelo que incorpora explícitamente redes de coexpresión junto con grafos espaciales en un marco jerárquico unificado, permitiendo que los programas génicos locales influyan en la organización a nivel de tejido y viceversa.
Representaciones Génicas Dinámicas y Sensibles al Contexto: A diferencia de los modelos que dependen de vocabularios fijos, HEIST calcula las representaciones de los genes dinámicamente a partir de redes de coexpresión y el contexto celular. Esto permite la generalización a nuevos tipos de datos, incluyendo proteómica espacial, sin reentrenamiento.
Eficiencia Computacional: Al utilizar un modelado disperso y evitar la atención completa (full self-attention) sobre todos los genes, HEIST logra aceleraciones significativas, reportadas como 8× más rápido que SCGPT-SPATIAL y 48× más rápido que SCFOUNDATION para la extracción de representaciones.
Sesgo Inductivo Biológico: La arquitectura captura la coexpresión génica de grano fino dentro de las células y las interacciones celulares de largo alcance a través del paso de mensajes entre niveles, produciendo representaciones biológicamente contextualizadas.

Resultados Experimentales

HEIST fue evaluado en cuatro tareas de seguimiento a través de múltiples tecnologías (MERFISH, Xenium, CODEX, MIBI) y órganos:

Clustering de Células: HEIST superó a los modelos de referencia (STAGATE, GraphST, CellPLM, scGPT-spatial) en las puntuaciones de Información Mutua Normalizada (NMI). Crucialmente, identificó con éxito subpoblaciones informadas espacialmente que los modelos previos colapsaban, revelando la heterogeneidad impulsada por el microentorno (por ejemplo, subgrupos distintos de neuronas L4-IT).
Anotación de Tipos Celulares: Logró puntuaciones F1 de vanguardia en cuatro de cinco conjuntos de datos, con mejoras sustanciales (por ejemplo, +48.5% en datos de cuello de UPMC) en comparación con los modelos de referencia.
Predicción de Resultados Clínicos: HEIST alcanzó el AUC-ROC más alto en seis de siete escenarios, incluyendo la predicción de respuesta a la inmunoterapia, remisión y condiciones placentarias. Notablemente, superó a los modelos de referencia específicos de proteómica hasta en un 44.3% al aprovechar todos los marcadores disponibles sin reentrenamiento.
Imputación de Genes: Tras el ajuste fino (fine-tuning), HEIST superó a todos los modelos de referencia (incluyendo MAGIC y modelos de fundación ajustados) en la correlación de Pearson para la imputación de genes en conjuntos de datos de placenta y piel.
Predicción de Ligando-Receptor: HEIST alcanzó un AUC-ROC de 0.995 en la predicción de interacciones ligando-receptor, superando significativamente a otros modelos de fundación, lo que indica que sus representaciones capturan eficazmente las firmas espaciales de la comunicación celular.

Significado y Reivindicaciones

El artículo afirma que HEIST representa un avance significativo en el modelado de la ómica espacial al unificar las jerarquías espacial y molecular. Su principal importancia radica en su capacidad para:

Descubrir Nueva Biología: Al capturar subpoblaciones específicas del microentorno que otros modelos pasan por alto, HEIST proporciona una comprensión más profunda de la organización tisular y la progresión de enfermedades (por ejemplo, la progresión de la etapa de Braak en el Alzheimer).
Permitir la Transferencia Cross-Modal: El mecanismo de representación dinámica permite que el modelo se generalice a datos de proteómica y conjuntos de datos con diferentes conjuntos de genes, abordando una limitación importante de los modelos de fundación actuales de vocabulario fijo.
Proveer una Base Escalable: Con un rendimiento de vanguardia y una alta eficiencia computacional, HEIST ofrece una base práctica y de propósito general para diversas tareas clínicas y biológicas de seguimiento, desde la anotación celular hasta la predicción de respuestas terapéuticas.

Los autores concluyen que modelar tanto la información molecular (coexpresión) como la espacial es esencial para desarrollar modelos transferibles para la ómica espacial, una brecha que HEIST busca llenar.