Meta-analysis with the glmmTMB R package

Título: Meta-análise com o pacote R glmmTMB: Introdução da estrutura de covariância equalto

1. O Problema

As meta-análises são tipicamente formuladas como modelos de efeitos mistos, onde as variâncias de amostragem dos tamanhos de efeito são tratadas como conhecidas. Embora o pacote R metafor seja o padrão da indústria para esse fim, existe uma necessidade crescente de utilizar ferramentas de modelagem de efeitos mistos gerais (GLMMs) para lidar com estruturas de dados mais complexas, como:

• Dados não-Gaussianos (binários, contagem) diretamente, sem a necessidade de transformar tamanhos de efeito padronizados (abordagem "one-stage").
• Dependências complexas entre erros de amostragem (ex: múltiplos efeitos de efeito dentro do mesmo estudo ou sujeitos compartilhados).
• Modelos com estruturas de dispersão variável, inflação de zeros e efeitos aleatórios em múltiplos níveis.

O pacote glmmTMB (Generalized Linear Mixed Models) é uma ferramenta poderosa e rápida para GLMMs, mas, anteriormente, não conseguia incorporar facilmente matrizes de variância-covariância de erro de amostragem conhecidas na formulação convencional de meta-análise (inverso da variância), limitando sua aplicação direta nesse domínio.

2. Metodologia

Os autores desenvolveram e implementaram uma nova estrutura de covariância chamada equalto dentro do pacote glmmTMB.

• Funcionalidade equalto(): Esta estrutura permite que os usuários especifiquem que a matriz de covariância de um efeito aleatório é exatamente igual a uma matriz de variância-covariância de erro de amostragem fornecida pelo usuário.
  • A sintaxe segue o padrão do glmmTMB: equalto(0 + id|g, V), onde id indexa as observações, g é um fator de agrupamento (geralmente único para toda a meta-análise) e V é a matriz de variância-covariância conhecida (diagonal para erros independentes ou cheia para erros correlacionados).
• Abordagens Modeladas:
  • Modelo Normal-Normal (Tradicional): Implementação de meta-análise de dois estágios dentro do framework GLMM, fixando a variância residual próxima de zero (dispformula = ~0) para que toda a variância seja absorvida pelos efeitos aleatórios e pelo erro de amostragem conhecido.
  • Modelos GLMM ("One-stage"): Modelagem direta de dados brutos (binários, Poisson) sem transformação prévia, permitindo o uso de famílias de distribuição como Binomial e Poisson.
  • Estruturas Complexas: Suporte para modelos multiníveis (hierárquicos), meta-análises filogenéticas (usando a estrutura propto), modelos de localização-escala (onde a heterogeneidade varia com moderadores) e modelos com inflação de zeros.
• Validação:
  • Simulação: Um estudo de simulação extenso comparou as estimativas do glmmTMB (com equalto) contra o pacote metafor (funções rma.uni e rma.mv). Foram testados quatro tipos de medidas de efeito (diferença média padronizada, log de razão de resposta, log de odds ratio e log de razão de incidência).
  • Aplicações Reais: Reanálise de três conjuntos de dados publicados: uma meta-análise bivariada (vacina BCG), uma meta-análise filogenética (diversidade de plantas) e uma meta-análise de localização-escala (intervenções educacionais).

3. Principais Contribuições

• Nova Estrutura de Covariância (equalto): Permite o uso de matrizes de erro de amostragem conhecidas e fixas dentro do ecossistema glmmTMB, preenchendo uma lacuna funcional crítica.
• Flexibilidade Unificada: Oferece uma interface familiar (similar ao lme4) para realizar meta-análises convencionais e avançadas, permitindo a combinação de:
  • Múltiplos efeitos aleatórios (estudo, espécie, site, etc.).
  • Estruturas de dispersão modeláveis (heterocedasticidade).
  • Modelos para dados de contagem e binários sem transformação.
• Integração de Dependência: Facilita a modelagem explícita da dependência entre erros de amostragem (ex: múltiplos resultados de um mesmo estudo) através de matrizes de covariância de bloco.
• Código Aberto e Reprodutibilidade: Todo o código, dados e scripts estão disponíveis publicamente, servindo como tutorial para a comunidade.

4. Resultados

• Equivalência de Estimativas: Nas simulações, as estimativas de média global ($\hat{\mu}$), variância entre estudos ($\hat{\tau}^2$) e erros padrão produzidas pelo glmmTMB foram idênticas (até a 5ª ou 6ª casa decimal) às do pacote metafor para modelos Normal-Normal.
• Desempenho Computacional:
  • Para modelos simples (sem moderadores), o metafor foi ligeiramente mais rápido (diferença de ~0,5s).
  • Para modelos complexos (com múltiplos efeitos aleatórios, estruturas filogenéticas ou matrizes de alta dimensão), o glmmTMB demonstrou ser significativamente mais rápido (ex: ~3 vezes mais rápido em um exemplo filogenético).
• Aplicações Práticas:
  • Bivariada: Sucesso na modelagem de grupos de tratamento separados com covariância entre eles.
  • Filogenética: Capacidade de incorporar matrizes de correlação filogenética (propto) junto com erros de amostragem conhecidos, estimando sinais filogenéticos ($\lambda$).
  • Localização-Escala: Demonstração de como modelar a heterogeneidade variável em função do tamanho da amostra, algo não suportado nativamente pelo rma do metafor na fórmula de dispersão.

5. Significado e Impacto

A introdução da estrutura equalto no glmmTMB expande significativamente o conjunto de ferramentas de R para síntese de evidências.

• Acessibilidade: Permite que pesquisadores já familiarizados com a sintaxe do lme4 e glmmTMB realizem meta-análises complexas sem precisar aprender a sintaxe específica do metafor.
• Inovação Metodológica: Facilita a análise de dados que antes eram difíceis de modelar, como meta-análises com dados brutos não transformados, estruturas de dependência complexas e modelos de localização-escala com efeitos aleatórios na dispersão.
• Futuro: Embora não substitua o metafor para visualizações pós-hoc (como gráficos de funil ou floresta), o glmmTMB torna-se uma alternativa robusta e, em muitos casos, superior para a estimação de modelos, especialmente em cenários de dados complexos e de alta dimensão. Os autores sugerem trabalhos futuros para integrar ferramentas de visualização existentes com a saída do glmmTMB.

Em resumo, o artigo apresenta uma solução elegante e computacionalmente eficiente para integrar a flexibilidade dos modelos lineares mistos generalizados com a rigorosa estrutura de erro de amostragem exigida pela meta-análise moderna.