Meta-analysis with the glmmTMB R package

Título: Metaanálisis con el paquete R glmmTMB: Introducción de la estructura de covarianza equalto

1. El Problema

Los modelos de metaanálisis se formulan típicamente como modelos de efectos mixtos donde las varianzas de muestreo de los tamaños del efecto se tratan como conocidas. Aunque paquetes de software de propósito general para modelos lineales mixtos generalizados (GLMM), como glmmTMB en R, ofrecen gran flexibilidad en distribuciones y estructuras de covarianza, históricamente han tenido dificultades para incorporar varianzas de error de muestreo conocidas en la formulación convencional de metaanálisis (basada en la varianza inversa).

La implementación tradicional en glmmTMB no permitía fácilmente especificar una matriz de varianza-covarianza de error de muestreo conocida y fija, lo cual es fundamental para:

• Modelar la heterocedasticidad (varianzas desiguales entre estudios).
• Manejar la dependencia entre tamaños del efecto (por ejemplo, múltiples efectos derivados del mismo estudio o sujetos).
• Competir en funcionalidad con paquetes especializados como metafor, que es el estándar de facto en R para metaanálisis.

2. Metodología

Los autores introducen una nueva estructura de covarianza llamada equalto dentro del paquete glmmTMB. Esta estructura permite a los usuarios suministrar una matriz de varianza-covarianza de error de muestreo conocida y fija al ajustar modelos.

• Mecanismo Técnico: La función equalto() en el argumento de efectos aleatorios (random) permite fijar la matriz de covarianza de un efecto aleatorio a una matriz proporcionada por el usuario ($V$).
  • Sintaxis: equalto(0 + id | g, V), donde id indexa las filas de los tamaños del efecto, g es un factor de agrupación (generalmente un solo nivel para todo el conjunto de datos) y V es la matriz de varianza-covarianza de error de muestreo.
• Enfoque de Modelado:
  • Modelos "Dos Etapas" (Convencionales): Se modelan tamaños del efecto estandarizados (ej. diferencias de medias estandarizadas) asumiendo una distribución normal. La varianza residual se fija a cero (dispformula = ~0) para que toda la variabilidad no explicada por los efectos fijos sea absorbida por los efectos aleatorios y el error de muestreo conocido.
  • Modelos "Una Etapa" (GLMM): Se permite modelar datos primarios crudos (binarios o de conteo) directamente mediante GLMMs (distribuciones Binomial o Poisson), evitando la transformación previa de tamaños del efecto.
  • Estructuras Complejas: El enfoque soporta múltiples efectos aleatorios, estructuras de covarianza para datos dependientes (multinivel, filogenéticos, espaciales) y modelos de escala (location-scale) donde la varianza entre estudios puede depender de moderadores.

3. Contribuciones Clave

• Nueva Funcionalidad equalto: Permite que glmmTMB ajuste modelos de metaanálisis convencionales especificando matrices de varianza-covarianza de error de muestreo fijas, algo que antes no era posible de manera nativa y sencilla.
• Flexibilidad Expandida: A diferencia de los paquetes especializados, glmmTMB con equalto permite:
  • Incluir múltiples efectos aleatorios en la fórmula de dispersión (dispformula).
  • Ajustar funciones suaves no lineales para covariables.
  • Modelar datos no gaussianos (binarios, conteo) directamente sin transformar los efectos.
  • Incorporar estructuras complejas como términos filogenéticos (propto) o espaciales.
• Interfaz Familiar: Mantiene la sintaxis y la interfaz de fórmulas familiares de lme4, facilitando la adopción por investigadores que ya utilizan modelos mixtos generales.

4. Resultados

Los autores validaron la implementación mediante un estudio de simulación y ejemplos con datos reales:

• Estudio de Simulación:
  • Se compararon las estimaciones de glmmTMB (con equalto) contra el paquete metafor (funciones rma.uni y rma.mv).
  • Precisión: Para modelos Normal-Normal, las estimaciones de la media global ($\hat{\mu}$) y la varianza entre estudios ($\hat{\tau}^2$) fueron idénticas (hasta la 6ª y 5ª cifra decimal, respectivamente) entre ambos paquetes.
  • Rendimiento: En modelos simples, metafor fue ligeramente más rápido (~0.5-0.8 segundos). Sin embargo, en modelos complejos (ej. metaanálisis filogenético con múltiples efectos aleatorios), glmmTMB fue significativamente más rápido (aproximadamente 3 veces más rápido en el ejemplo filogenético: 19s vs 65s).
• Aplicaciones Reales:
  • Metaanálisis Bivariado: Modelado de eficacia de vacunas con dos grupos de tratamiento, capturando la covarianza entre grupos.
  • Metaanálisis Filogenético: Análisis de efectos de la diversidad de plantas en rasgos foliares, incorporando una matriz de correlación filogenética y errores de muestreo dependientes.
  • Metaanálisis de Escala (Location-Scale): Análisis de intervenciones educativas donde la varianza entre estudios se modeló como dependiente del tamaño de la muestra (mediante dispformula), una funcionalidad no disponible actualmente en metafor.

5. Significado e Impacto

• Unificación de Herramientas: Esta implementación cierra la brecha entre los paquetes de metaanálisis especializados y los de modelos mixtos generales, permitiendo a los investigadores utilizar un único entorno (glmmTMB) para una amplia gama de problemas de síntesis de evidencia.
• Manejo de Dependencia Compleja: Facilita el modelado de estructuras de dependencia complejas (multinivel, filogenéticas, espaciales) y la heterocedasticidad en los errores de muestreo, lo cual es crucial en ecología evolutiva, medicina y ciencias sociales.
• Eficiencia Computacional: Para modelos con alta dimensionalidad o múltiples efectos aleatorios, glmmTMB ofrece ventajas de velocidad sobre metafor, gracias a su implementación basada en el Template Model Builder (TMB) y la aproximación de Laplace.
• Futuro: Aunque no reemplaza las herramientas de visualización post-hoc de metafor, esta expansión del kit de herramientas de R permite un modelado más flexible y robusto, abriendo la puerta a futuras mejoras como la integración con gráficos de "orchard" y la exploración de otros métodos de estimación (ej. cuadratura de Gauss-Hermite) para GLMMs en metaanálisis.

En resumen, el artículo presenta equalto como una solución robusta y flexible para realizar metaanálisis dentro del marco de modelos lineales mixtos generalizados, combinando la precisión de los métodos tradicionales con la potencia computacional y la versatilidad de modelado de glmmTMB.