Causal treatment effect decompositions with time-to-event outcomes under competing events

Resumo Técnico: Decomposições do Efeito do Tratamento Causal com Resultados de Tempo até o Evento sob Eventos Concorrentes

Declaração do Problema
A inferência sobre os efeitos do tratamento para resultados de tempo até o evento é frequentemente complicada por eventos concorrentes, que impedem a ocorrência do evento de interesse (o evento-alvo). Essa questão é particularmente aguda quando o próprio tratamento influencia a ocorrência do evento concorrente. Em tais cenários, medidas padrão baseadas em risco podem gerar interpretações enganosas: um tratamento pode parecer protetor contra o evento-alvo simplesmente ao acelerar o evento concorrente (reduzindo assim o tempo disponível para que o evento-alvo ocorra), ou, inversamente, parecer prejudicial ao atrasar o evento concorrente. Estruturas existentes, como a separação de riscos específicos de causa e riscos líquidos ou a estrutura de efeitos separáveis, frequentemente dependem de suposições restritivas (por exemplo, a viabilidade de decompor um tratamento em componentes independentes) ou falham em distinguir de forma abrangente os mecanismos subjacentes que geram o efeito total aparente.

Metodologia
Os autores propõem uma decomposição de quatro vias do efeito total do tratamento (ET) sobre um evento-alvo na presença de riscos concorrentes. Essa abordagem fundamenta-se em um modelo causal que utiliza estimandos de mundos cruzados.

1. Estrutura de Dados e Notação: O estudo emprega um modelo de tempo discreto com tratamento binário $A$, um processo indicador de evento-alvo $Y$, um processo indicador de evento concorrente $D$ e um processo de censura $C$.
2. Processo Conjunto e Estimadores de Mundos Cruzados: A inovação metodológica central é a definição de um processo conjunto $Z^{a', a''}$ construído combinando os indicadores dos dois eventos sob intervenções hipotéticas onde o evento concorrente é eliminado. Especificamente, $Y^{a', \emptyset}$ representa o evento-alvo sob o tratamento $a'$ com o processo de evento concorrente eliminado, e $D^{\emptyset, a''}$ representa o evento concorrente sob o tratamento $a''$ com o evento-alvo eliminado. O processo conjunto $Z^{a', a''}$ rastreia esses eventos até que um deles ocorra.
3. Decomposição de Quatro Vias: O efeito total é partitionado em quatro componentes distintos baseados nessas quantidades de mundos cruzados:
   • Efeito Direto Controlado (EDC): O efeito do tratamento em um mundo hipotético onde o evento concorrente é eliminado.
   • Interceptação de Referência ($INT_{ref}$): A contribuição para o efeito total decorrente da interceptação de eventos-alvo pelo evento concorrente sob o nível de tratamento de referência (não tratado).
   • Interceptação Mediada ($INT_{med}$): A mudança nos efeitos de interceptação quando o evento concorrente é considerado sob o nível de tratado versus o nível de referência. Este componente é não nulo apenas se o tratamento afetar o evento concorrente.
   • Efeito Indireto Puro (EIP): A diferença nas porções interceptadas quando o evento-alvo segue sua distribuição sob o tratamento de referência, refletindo como o efeito do tratamento sobre o evento concorrente altera o risco do evento-alvo.
4. Identificação: O artigo especifica um conjunto de suposições necessárias para identificar essas médias ao nível da população a partir de dados observados:
   • Troca (Exchangeabilidade): Condicionando-se às covariáveis basais, os processos controlados são independentes da atribuição do tratamento; a troca sequencial vale para os processos.
   • Consistência: Os resultados observados correspondem aos resultados potenciais sob o tratamento observado.
   • Positividade: É possível sobreviver até o final do acompanhamento para todos os padrões de covariáveis.
     Sob essas suposições, os componentes são identificados usando hazards específicos de causa derivados de dados observados.

Principais Resultados e Ilustrações
Os autores demonstram a utilidade dessa decomposição por meio de simulação e dois ensaios clínicos randomizados do mundo real:

• Cenários de Simulação: Três cenários foram simulados para ilustrar como os componentes se comportam sob diferentes dinâmicas tratamento-evento concorrente:
  1. O tratamento atrasa o evento concorrente: O efeito total é impulsionado pelo EDC, mas o Efeito Indireto Puro (EIP) introduz uma contribuição prejudicial porque atrasar o evento concorrente permite mais tempo para que o evento-alvo ocorra.
  2. O tratamento acelera o evento concorrente: O efeito total é benéfico. Aqui, o Efeito Indireto Puro contribui positivamente porque acelerar o evento concorrente reduz o tempo disponível para o evento-alvo.
  3. O tratamento não afeta o evento concorrente: A interceptação mediada e os efeitos indiretos puros são zero, destacando que o evento concorrente ainda influencia o efeito total aparente via interceptação de referência, mesmo que o tratamento não altere o risco do evento concorrente.
• Aplicações Empíricas:
  • Ensaio FINGER (Comprometimento Cognitivo/DCV): Analisando uma intervenção no estilo de vida onde o tratamento provavelmente atrasa tanto a DCV quanto a morte. A decomposição mostrou que o Efeito Direto Controlado dominou, com interferência mínima de eventos concorrentes, sugerindo que o efeito do tratamento sobre a DCV é robusto.
  • Ensaio de Câncer de Próstata (DES vs. Placebo): Analisando um tratamento (DES) que aumenta o risco de morte por outras causas (evento concorrente) enquanto reduz a mortalidade por câncer de próstata. A decomposição revelou que, embora o Efeito Direto Controlado mostrasse um efeito protetor, o Efeito Indireto Puro também contribuiu para o benefício aparente ao acelerar mortes por outras causas, reduzindo assim o tempo para que a morte por câncer de próstata ocorresse.

Significado e Alegações
O artigo alega fornecer uma estrutura abrangente para caracterizar efeitos do tratamento na presença de eventos concorrentes sem exigir a suposição restritiva de que um tratamento pode ser fisicamente decomposto em componentes independentes (como exigido pela estrutura de efeitos separáveis).

• Insight Mecanístico: A decomposição de quatro vias revela o papel específico do evento concorrente na moldagem do efeito aparente do tratamento, distinguindo entre mecanismos onde o tratamento age diretamente sobre o alvo, age via o evento concorrente, ou onde o evento concorrente intercepta o alvo.
• Interpretabilidade Causal: Ao confiar em estimandos de mundos cruzados, os autores definem estimandos que são causalmente interpretáveis mesmo quando o tratamento influencia o evento concorrente.
• Flexibilidade: Os componentes podem ser recombinados para formar outros estimandos padrão, como o Efeito Direto Natural (EDN) e o Efeito Indireto Natural (EIN), ou o Efeito Direto Total (EDT), permitindo que os pesquisadores adaptem a análise a perguntas de pesquisa específicas (por exemplo, mecanismos etiológicos versus melhorias holísticas na saúde).
• Limitações: Os autores observam que a abordagem atualmente depende de covariáveis basais; a presença de confundidores que variam no tempo impõe desafios significativos para estimandos de mundos cruzados, pois exigiria suposições sobre trajetórias longitudinais não observáveis sob atribuições de tratamento conflitantes.

Em conclusão, a decomposição proposta serve como base para definir estimandos causalmente interpretáveis que levam em conta a complexa interação entre tratamento, eventos-alvo e eventos concorrentes, oferecendo uma compreensão mais nuances da eficácia do tratamento do que medidas de efeito total isoladamente.