Causal treatment effect decompositions with time-to-event outcomes under competing events

Résumé technique : Décompositions de l'effet causal du traitement avec des résultats de type temps jusqu'à l'événement sous des événements concurrents

Énoncé du problème
L'inférence concernant les effets du traitement pour des résultats de type temps jusqu'à l'événement est fréquemment compliquée par des événements concurrents, qui empêchent l'événement d'intérêt (l'événement cible) de se produire. Cette question est particulièrement aiguë lorsque le traitement lui-même influence la survenue de l'événement concurrent. Dans de tels scénarios, les mesures standard basées sur le risque peuvent produire des interprétations trompeuses : un traitement peut sembler protecteur contre l'événement cible simplement en accélérant l'événement concurrent (réduisant ainsi le temps disponible pour que l'événement cible se produise), ou inversement, sembler nocif en retardant l'événement concurrent. Les cadres existants, tels que la séparation des risques spécifiques à la cause et des risques nets, ou le cadre des effets séparables, reposent souvent sur des hypothèses restrictives (par exemple, la faisabilité de décomposer un traitement en composantes indépendantes) ou échouent à distinguer de manière exhaustive les mécanismes sous-jacents générant l'effet total apparent.

Méthodologie
Les auteurs proposent une décomposition en quatre volets de l'effet total du traitement (TE) sur un événement cible en présence de risques concurrents. Cette approche est fondée sur un modèle causal utilisant des estimands de mondes croisés.

1. Structure des données et notation : L'étude emploie un modèle à temps discret avec un traitement binaire $A$, un processus indicateur d'événement cible $Y$, un processus indicateur d'événement concurrent $D$, et un processus de censure $C$.
2. Processus conjoint et estimateurs de mondes croisés : L'innovation méthodologique centrale est la définition d'un processus conjoint $Z^{a', a''}$ construit en combinant les indicateurs des deux événements sous des interventions hypothétiques où l'événement concurrent est éliminé. Plus précisément, $Y^{a', \emptyset}$ représente l'événement cible sous le traitement $a'$ avec le processus d'événement concurrent éliminé, et $D^{\emptyset, a''}$ représente l'événement concurrent sous le traitement $a''$ avec l'événement cible éliminé. Le processus conjoint $Z^{a', a''}$ suit ces événements jusqu'à ce qu'un événement se produise.
3. Décomposition en quatre volets : L'effet total est partitionné en quatre composantes distinctes basées sur ces quantités de mondes croisés :
   • Effet direct contrôlé (EDC) : L'effet du traitement dans un monde hypothétique où l'événement concurrent est éliminé.
   • Interception de référence ($INT_{ref}$) : La contribution à l'effet total résultant de l'interception des événements cibles par l'événement concurrent sous le niveau de traitement de référence (non traité).
   • Interception médiée ($INT_{med}$) : Le changement dans les effets d'interception lorsque l'événement concurrent est considéré sous le niveau traité par rapport au niveau de référence. Cette composante est non nulle uniquement si le traitement affecte l'événement concurrent.
   • Effet indirect pur (EIP) : La différence dans les portions interceptées lorsque l'événement cible suit sa distribution sous le traitement de référence, reflétant comment l'effet du traitement sur l'événement concurrent modifie le risque de l'événement cible.
4. Identification : L'article spécifie un ensemble d'hypothèses requises pour identifier ces moyennes au niveau de la population à partir de données observées :
   • Échangeabilité : Conditionnellement aux covariables de base, les processus contrôlés sont indépendants de l'assignation au traitement ; l'échangeabilité séquentielle vaut pour les processus.
   • Cohérence : Les résultats observés correspondent aux résultats potentiels sous le traitement observé.
   • Positivité : Il est possible de survivre jusqu'à la fin du suivi pour tous les profils de covariables.
     Sous ces hypothèses, les composantes sont identifiées à l'aide de risques spécifiques à la cause dérivés des données observées.

Résultats clés et illustrations
Les auteurs démontrent l'utilité de cette décomposition par une simulation et deux essais randomisés réels :

• Scénarios de simulation : Trois scénarios ont été simulés pour illustrer le comportement des composantes sous différentes dynamiques traitement-événement concurrent :
  1. Le traitement retarde l'événement concurrent : L'effet total est piloté par l'EDC, mais l'Effet Indirect Pur (EIP) introduit une contribution nocive car le retard de l'événement concurrent permet plus de temps pour que l'événement cible se produise.
  2. Le traitement accélère l'événement concurrent : L'effet total est bénéfique. Ici, l'Effet Indirect Pur contribue positivement car l'accélération de l'événement concurrent réduit le temps disponible pour que l'événement cible se produise.
  3. Le traitement n'affecte pas l'événement concurrent : Les effets d'interception médiée et indirects purs sont nuls, soulignant que l'événement concurrent influence toujours l'effet total apparent via l'interception de référence, même si le traitement n'altère pas le risque de l'événement concurrent.
• Applications empiriques :
  • Essai FINGER (Déficience cognitive/Maladies cardiovasculaires) : Analyse d'une intervention sur le mode de vie où le traitement retarde probablement à la fois les maladies cardiovasculaires et le décès. La décomposition a montré que l'Effet Direct Contrôlé dominait, avec une interférence minimale des événements concurrents, suggérant que l'effet du traitement sur les maladies cardiovasculaires est robuste.
  • Essai sur le cancer de la prostate (DES vs Placebo) : Analyse d'un traitement (DES) qui augmente le risque de décès par d'autres causes (événement concurrent) tout en réduisant la mortalité par cancer de la prostate. La décomposition a révélé que, bien que l'Effet Direct Contrôlé ait montré un effet protecteur, l'Effet Indirect Pur a également contribué au bénéfice apparent en accélérant les décès par d'autres causes, réduisant ainsi le temps pour que le décès par cancer de la prostate se produise.

Signification et revendications
L'article revendique fournir un cadre complet pour caractériser les effets du traitement en présence d'événements concurrents sans exiger l'hypothèse restrictive qu'un traitement puisse être physiquement décomposé en composantes indépendantes (comme requis par le cadre des effets séparables).

• Insight mécanistique : La décomposition en quatre volets révèle le rôle spécifique de l'événement concurrent dans la formation de l'effet apparent du traitement, distinguant les mécanismes où le traitement agit directement sur la cible, agit via l'événement concurrent, ou où l'événement concurrent intercepte la cible.
• Interprétabilité causale : En s'appuyant sur des estimands de mondes croisés, les auteurs définissent des estimands qui sont causalement interprétables même lorsque le traitement influence l'événement concurrent.
• Flexibilité : Les composantes peuvent être recombinées pour former d'autres estimands standards, tels que l'Effet Direct Naturel (EDN) et l'Effet Indirect Naturel (EIN), ou l'Effet Direct Total (EDT), permettant aux chercheurs d'adapter l'analyse à des questions de recherche spécifiques (par exemple, mécanismes étiologiques par rapport aux améliorations holistiques de la santé).
• Limites : Les auteurs notent que l'approche repose actuellement sur des covariables de base ; la présence de facteurs de confusion variables dans le temps pose des défis significatifs pour les estimands de mondes croisés, car cela nécessiterait des hypothèses sur des trajectoires longitudinales inobservables sous des assignations de traitement conflictuelles.

En conclusion, la décomposition proposée sert de base pour définir des estimands causalement interprétables qui tiennent compte de l'interaction complexe entre le traitement, les événements cibles et les événements concurrents, offrant une compréhension plus nuancée de l'efficacité du traitement que les mesures d'effet total seules.