Privacy-preserving federated tensor decomposition of single-cell immune data: recovering multicellular programs across institutions

Resumo Técnico: Decomposição de tensores federada preservando a privacidade de dados imunológicos de célula única

Definição do Problema
Os atlas de sequenciamento de RNA de célula única estão sendo cada vez mais montados através de múltiplas instituições, ancestralidades e biobancos. Embora a decomposição de tensores centralizada (especificamente o framework scITD) tenha se mostrado eficaz na recuperação de "programas multicelulares" — eixos coordenados de variação transcricional que abrangem múltiplos tipos celulares e estratificam doenças — esses métodos exigem o agrupamento de dados brutos. Na prática, os perfis de célula única derivados de pacientes são regidos por restrições rigorosas de consentimento e proteção de dados que frequentemente impedem a centralização. Métodos federados de célula única existentes abordam correção de lote (batch correction), classificação de tipos celulares ou mapeamento de QTL, mas nenhum aborda a recuperação de programas multicelulares via decomposição de tensores, particularmente em cenários onde os sites podem não observar os mesmos tipos celulares (aprendizado federado vertical).

Metodologia
Os autores propõem um estimador federado para decomposição de tensores multicelulares que opera em um tensor de doador $\times$ tipo celular $\times$ gene. Os dados são representados como pseudobulk de expressão (contagens UMI somadas por doador por tipo celular), normalizados e centrados.

1. Federação de Painel Completo (FL Horizontal):

   • Protocolo: Cada site $s$ detém um subconjunto de doadores. Os sites computam um subespaço de programa local de baixa dimensão realizando uma Decomposição de Valores Singulares (SVD) truncada na matriz de dados local globalmente centrada ($X_s - \bar{x}$).
   • Agregação: Em vez de compartilhar células brutas ou escores de doadores, os sites transmitem apenas loadings escalados ($M_s = \Sigma^{(K)}_s V^{(K)\top}_s$). Um coordenador funde estes através do empilhamento das matrizes e realiza uma SVD global.
   • Centragem: Um componente crítico é a centragem de média global federada. Os sites primeiro trocam médias por site para computar uma média global $\bar{x}$, que é então usada para centrar os dados locais antes da SVD. Esta operação é comprovadamente equivalente (até o erro de truncamento) à decomposição centralizada e garante robustez contra o confundimento de rótulos de site (ex: quando um site possui uma fração de casos enviesada).
   • Privacidade: A agregação é uma soma, tornando-a compatível com Agregação Segura (SecAgg), garantindo que o coordenador veja apenas o agregado, não as contribuições individuais de cada site.

2. Federação de Painel Incompleto (FL Vertical):

   • Cenário: Os sites compartilham doadores, mas observam conjuntos disjuntos de tipos celulares (características particionadas). O PCA federado de características fixas não pode ser aplicado aqui.
   • Protocolo: Os sites computam blocos locais de "doador-grama" $G_s = (X_s - \bar{x})(X_s - \bar{x})^\top$ sobre seus respectivos tipos celulares (colunas).
   • Agregação: O coordenador soma estes blocos ($G = \sum G_s$) para reconstruir a matriz Gram centralizada completa. A autodecomposição de $G$ gera os escores de doadores compartilhados. Os sites então computam os loadings para seus tipos celulares específicos, que são concatenados para formar o programa completo.
   • Privacidade: Revelar a matriz Gram de doadores expõe a estrutura ao nível do doador (vazamento máximo). Para manter a privacidade, o acoplamento (soma e autodecomposição) deve ser realizado sob Criptografia Homomórfica (HE) ou Computação Multipartidária (MPC), liberando apenas os loadings finais do programa.

Principais Contribuições

1. Recuperação de FL Vertical: O primeiro método a recuperar programas multicelulares completos quando nenhum site observa todos os tipos celulares, utilizando o acoplamento no modo doador para abranger tipos celulares não vistos por nenhum site individual.
2. Estimador Robusto a Confundimentos: Uma estratégia de fusão federada usando centragem de média global que evita a degradação da qualidade do programa sob severo desvio de rótulo de site (ex: um site contendo 90% de casos), um modo de falha para a centragem per-site ingênua.
3. Avaliação de Privacidade: Uma avaliação rigorosa de ataque de inferência de membros (MIA) quantificando o vazamento. O estudo demonstra que, enquanto revelar subespaços por site ou Grams de doadores é altamente vazável (AUC de MIA $\approx$ 0,9–1,0), usar Agregação Segura para o esquema de painel completo ou HE/MPC para o esquema de painel incompleto reduz o vazamento para níveis próximos ao acaso (AUC de MIA $\approx$ 0,61).
4. Mapa de Utilidade Tecidual Cruzada: Uma delineação empírica de quando a recuperação multicelular fornece vantagem preditiva sobre a análise de célula única, identificando que o método supera os baselines de célula única principalmente em tecidos com forte coordenação entre tipos celulares (doenças fibróticas).

Resultos

• Recuperação Fiel: Em um atlas de Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) de 261 doadores, o estimador federado recuperou o programa de interferonia multicelular canônico com uma correlação de subespaço de 0,967 e um AUC de separação de fenótipo de 0,958, estatisticamente indistinguível do resultado centralizado ($\Delta$AUC = -0,000).
• Robustez: O método manteve o desempenho através de divisões de múltiplas ancestralidades e divisões adversariais de coorte de processamento (0% vs. 90% de casos). Em um atlas de COVID-19 do mundo real dividido entre três instituições do Reino Unido, a correlação de subespaço federada foi de 0,989.
• Painéis Incompletos: Quando os tipos celulares de LES foram particionados em painéis disjuntos, o acoplamento de doador-grama recuperou o programa completo com correlação de subespaço exata (1,000 por construção), um feito impossível para o PCA federado de características fixas.
• Utilidade Preditiva:
  • Doença Pulmonar Intersticial (ILD): O programa multicelular superou significativamente o melhor tipo de célula única (AUC 0,959 vs. 0,910), capturando um eixo fibrótico que abrange $\approx$24 tipos celulares.
  • Colangite Esclerosante Fibrosante (Fígado): Corroborou o achado de ILD, embora o pequeno tamanho da coorte ($n=16$) limite afirmações definitivas.
  • Outros Tecidos: Em coortes de sangue (LES, COVID), intestino, rim e coração, onde um único compartimento frequentemente domina o sinal, o programa multicelular atingiu paridade com o melhor tipo de célula única, mas não o superou.
• Privacidade: A agregação segura reduziu o AUC de inferência de membro de 0,906 (coordenador curioso vendo subespaços por site) para 0,609 (apenas o subespaço fundido).

Significância e Alegações
O artigo afirma fechar a lacuna entre a utilidade biológica da decomposição de tensores multicelulares e as restrições de governança de dados multi-institucionais. A principal contribuição é uma recuperação federada fiel e privada de programas coordenados estabelecidos. Os autores afirmam explicitamente que o método "paga seu custo" (ou seja, fornece ganho preditivo sobre a análise de célula única) especificamente em configurações com forte coordenação entre tipos celulares (tecidos fibróticos), enquanto permanece um mecanismo de recuperação fiel e privado em outros contextos.

O trabalho não pretende resolver a Privacidade Diferencial (DP) formal para os tamanhos atuais de coorte, observando que a recuperação de subespaço privada estatisticamente significativa requer tamanhos de amostra ($n$) além dos atuais atlas de célula única. Em vez disso, baseia-se em Agregação Segura e avaliações de inferência de membros para fornecer garantias de privacidade práticas. O estudo estabelece uma taxonomia de objetos de liberação (subespaços vs. Grams vs. escores) e seus riscos de privacidade associados, oferecendo um caminho prático para a análise de programas imunológicos trans-institucionais e trans-ancestralidade sem compartilhar células brutas.