Privacy-preserving federated tensor decomposition of single-cell immune data: recovering multicellular programs across institutions

Resumen Técnico: Descomposición tensorial federada preservadora de la privacidad de datos inmunológicos de célula única

Planteamiento del Problema
Los atlas de secuenciación de ARN de célula única se están ensamblando cada vez más a través de múltiples instituciones, ancestrías y biobancos. Si bien la descomposición tensorial centralizada (específicamente el marco scITD) ha demostrado ser eficaz para recuperar "programas multicelulares" —ejes coordinados de variación transcripcional que abarcan múltiples tipos celulares y que estratifican enfermedades—, estos métodos requieren la agrupación de datos brutos. En la práctica, los perfiles de célula única derivados de pacientes están sujetos a estrictas restricciones de consentimiento y protección de datos que frecuentemente imposibilitan la centralización. Los métodos federados de célula única existentes abordan la corrección de efectos de lote (batch correction), la clasificación de tipos celulares o el mapeo de QTL, pero ninguno aborda la recuperación de programas multicelulares mediante descomposición tensorial, particularmente en entornos donde los sitios pueden no observar los mismos tipos celulares (aprendizaje federado vertical).

Metodología
Los autores proponen un estimador federado para la descomposición tensorial multicelular que opera sobre un tensor de donante $\times$ tipo de célula $\times$ gen. Los datos se representan como pseudobulk de expresión (conteo de UMI sumado por donante por tipo de célula), normalizado y centrado.

1. Federación de Panel Completo (FL Horizontal):

   • Protocolo: Cada sitio $s$ posee un subconjunto de donantes. Los sitios computan un subespacio de programa local de baja dimensión realizando una Descomposición en Valores Singulares (SVD) truncada sobre su matriz de datos local y globalmente centrada ($X_s - \bar{x}$).
   • Agregación: En lugar de compartir células o puntuaciones de donantes brutos, los sitios transmiten únicamente las cargas escaladas ($M_s = \Sigma^{(K)}_s V^{(K)\top}_s$). Un coordinador los fusiona mediante el apilamiento de las matrices y la realización de una SVD global.
   • Centrado: Un componente crítico es el centrado de la media global federada. Los sitios primero intercambian medias por sitio para calcular una media global $\bar{x}$, la cual se utiliza para centrar los datos locales antes de la SVD. Esta operación es demostrablemente equivalente (hasta el error de truncamiento) a la descomposición centralizada y garantiza la robustez contra la confusión por etiquetas de sitio (por ejemplo, cuando un sitio tiene una fracción de casos sesgada).
   • Privacidad: La agregación es una sumatoria, lo que la hace compatible con la Agregación Segura (SecAgg), asegurando que el coordinador vea solo el agregado y no las contribuciones individuales de cada sitio.

2. Federación de Panel Incompleto (FL Vertical):

   • Escenario: Los sitios comparten donantes pero observan conjuntos disjuntos de tipos celulares (características particionadas). El PCA federado de características fijas no puede aplicarse aquí.
   • Protocolo: Los sitios computan bloques de "donante-gramo" locales $G_s = (X_s - \bar{x})(X_s - \bar{x})^\top$ sobre sus columnas específicas de tipos celulares.
   • Agregación: El coordinador suma estos bloques ($G = \sum G_s$) para reconstruir la matriz de Gram centralizada completa. La descomposión en autovalores de $G$ genera las puntuaciones de donantes compartidas. Los sitios luego computan las cargas para sus tipos celulares específicos, que se concatenan para formar el programa completo.
   • Privacidad: Revelar la matriz de Gram de los donantes expone la estructura a nivel de donante (fuga máxima). Para mantener la privacidad, el acoplamiento (suma y descomposión en autovalores) debe realizarse bajo Cifrado Homomórfico (HE) o Computación Multipartita (MPC), liberando únicamente las cargas del programa final.

Contribuciones Clave

1. Recuperación de FL Vertical: El primer método que recupera programas multicelulares completos cuando ningún sitio observa todos los tipos celulares, utilizando el acoplamiento en el modo donante para abarcar tipos celulares no vistos por ningún sitio individual.
2. Estimador Robusto a la Confusión: Una estrategia de fusión federada mediante el centrado de la media global que evita la degradación de la calidad del programa bajo una severa asimetría de etiquetas de sitio (por ejemplo, cuando un sitio contiene el 90% de los casos), un modo de fallo para el centrado ingenuo por sitio.
3. Evaluación de Privacidad: Una evaluación riguroosa de ataques de inferencia de membresía (MIA) que cuantifica la fuga de información. El estudio demuestra que, mientras que revelar los subespacios por sitio o los Gram de donantes es altamente vulnerable (AUC de MIA $\approx$ 0.9–1.0), el uso de Agregación Segura para el esquema de panel completo o HE/MPC para el esquema de panel incompleto reduce la fuga a niveles cercanos al azar (AUC de MIA $\approx$ 0.61).
4. Mapa de Utilidad Trans-Tejido: Una delineación empírica de cuándo la recuperación multicelular proporciona una ventaja predictiva sobre el análisis de un solo tipo celular, identificando que el método supera a las líneas base de célula única principalmente en tejidos con una fuerte coordinación entre tipos celulares (enfermedades fibróticas).

Resultados

• Recuperación Fiel: Un estimador federado aplicó a un atlas de Lupus Eritematoso Sistémico (LES) de 261 donantes, recuperando el programa de interferón canónico con una correlación de subespacio de 0.967 y un AUC de separación de fenotipo de 0.958, estadísticamente indistinguible del resultado centralizado ($\Delta$AUC = -0.000).
• Robustez: El método mantuvo el rendimiento a través de divisiones de ancestría múltiple y divisiones adversas de cohortes de procesamiento (0% vs. 90% de casos). En un atlas de COVID-19 del mundo real dividido entre tres instituciones del Reino Unido, la correlación del subespacio federado fue de 0.989.
• Paneles Incompletos: Cuando los tipos celulares de LES se particionaron en paneles disjuntos, el acoplamiento de donante-gramo recuperó el programa completo con una correlación de subespacio exacta (1.000 por construcción), una hazaña imposible para el PCA federado de características fijas.
• Utilidad Predictiva:
  • Enfermedad Pulmonar Intersticial (EPI): El programa multicelular superó significativamente al mejor tipo de célula única (AUC 0.959 vs. 0.910), capturando un eje fibrótico que abarca $\approx$24 tipos celulares.
  • Colangiopatía Fibrosante (Hígado): Corroboró el hallazgo de la EPI (AUC 0.975), aunque el pequeño tamaño de la cohorte ($n=16$) limita las afirmaciones definitivas.
  • Otros Tejidos: En cohortes de sangre (LES, COVID), intestino, riñón y corazón, donde un solo compartimento suele dominar la señal, el programa multicelular alcanzó la paridad con el mejor tipo de célula única, pero no lo superó.
• Privacidad: La agregación segura redujo el AUC de inferencia de membresía de 0.906 (coordinador curioso que ve los subespacios por sitio) a 0.609 (solo el subespacio fusionado).

Significado y Reivindicaciones
El artículo afirma cerrar la brecha entre la utilidad biológica de la descomposición tensorial multicelular y las restricciones de gobernanza de los datos multiinstitucionales. La contribución principal es una recuperación federada fiel y privada de programas coordinados establecidos. Los autores afirman explícitamente que el método "se gana su costo" (es decir, proporciona ganancia predictiva sobre el análisis de célula única) específicamente en entornos con una fuerte coordinación entre tipos celulares (tejidos fibróticos), mientras que sigue siendo un mecanismo de recuperación privada fiel en otros contextos.

El trabajo no pretende resolver la Privacidad Diferencial (DP) formal para los tamaños de cohorte actuales, señalando que la recuperación de subespacios privados estadísticamente significativos requiere tamaños de muestra ($n$) que superan los atlas de célula única actuales. En su lugar, se apoya en la Agregación Segura y en las evaluaciones de inferencia de membresía para proporcionar garantías de privacidad prácticas. El estudio establece una taxonomía de objetos de liberación (subespacios vs. Grams vs. puntuaciones) y sus riesgos de privacidad asociados, ofreciendo una vía práctica para el análisis de programas inmunológicos trans-institucionales y trans-ancestrales sin compartir células brutas.