Accounting for overdispersion and clustering in binomial data from N-of-1 trials

Resumo Técnico: Contabilização de Sobredispersão e Agrupamento em Dados Binomiais de Ensaios N-de-1

Definição do Problema
Ensaios N-de-1 são experimentos de cruzamento (crossover), randomizados, duplo-cegos e centrados no paciente, projetados para avaliar intervenções para pacientes individuais com condições crônicas. Embora o objetivo primário seja determinar a eficácia para um paciente específico, há um valor significativo em agrupar os resultados de um conjunto de ensaios N-de-1 para obter estimativas de eficácia ao nível da população e avaliar o sucesso da individualização do tratamento. No entanto, os métodos estatísticos padrão para agrupar dados binomiais frequentemente falham ao não contabilizar duas características críticas inerentes aos desenhos N-de-1:

1. Sobredispersão: A variância dos desfechos binários frequentemente excede a relação média-variância prescrita pela distribuição binomial padrão.
2. Agrupamento Hierárquico: As medições estão correlacionadas dentro dos pacientes devido a episódios repetidos de tratamento (correlação intra-paciente).

Embora métodos bayesianos tenham sido propostos para este contexto, particularmente para desfechos binários, há uma carência de abordagens frequentistas que abordem rigorosamente tanto a sobredispersão quanto o agrupamento simultaneamente. Este artigo aborda essa lacuna apresentando e comparando duas estratégias analíticas frequentistas para agrupar dados binomiais de ensaios N-de-1.

Metodologia
Os autores propõem duas abordagens frequentistas distintas para estimar a proporção agrupada ($\theta$) de preferência ou sucesso do tratamento.

• Método 1: Abordagem de Quase-Verossimilhança (QL) (Apenas Sobredispersão)
  Este método modela os dados usando uma distribuição Beta-Binomial para contabilizar a sobredispersão ($\rho$), mas trata os pacientes como unidades independentes em relação à estrutura de agrupamento.

  • Modelo: $X_j \sim \text{BetaBinom}(n_j, \theta, \rho)$, onde $X_j$ é o número de sucessos para o paciente $j$ em $n_j$ episódios.
  • Estimativa: A proporção agrupada $\theta$ é estimada usando um estimador de quase-verossimilhança: $\hat{\theta}_{QL} = \frac{\sum c_j X_j}{\sum c_j n_j}$, onde os pesos $c_j$ dependem do parâmetro de sobredispersão $\rho$.
  • Estimativa de Variância: Os erros padrão são derivados usando o método Jackknife para garantir a consistência.
  • Estimando $\rho$: O artigo avalia vários estimadores para o parâmetro de correlação intra-agrupamento (ICC) $\rho$, incluindo Análise de Variância (AOV), Fleiss-Cuzick (FC), Pearson (PE), Quasi-Verossimilhança Estendida (EQL), Pseudo-Verossimilhança (PL) e Método dos Momentos (MM). Os autores observam que fórmulas de variância de forma fechada para alguns estimadores (como AOV) podem resultar em valores negativos ou viés, levando-os a confiar na estimativa de variância baseada em Jackknife para comparação.

• Método 2: Abordagem de Efeitos Aleatórios (Sobredispersão e Agrupamento)
  Este método, adaptado de Molenberghs et al., utiliza um modelo hierárquico de efeitos aleatórios para contabilizar simultaneamente a sobredispersão e a correlação entre as medidas repetidas dentro dos pacientes.

  • Modelo: $X_j \sim \text{Binom}(n_j, \theta_j)$, onde $\theta_j = \pi_j \kappa_j$. Aqui, $\pi_j$ (modelado via distribuição Beta) contabiliza a sobredispersão restante e $\kappa_j$ (um efeito aleatório derivado de uma distribuição normal) contabiliza o agrupamento hierárquico.
  • Estimativa: Os parâmetros são estimados via Máxima Verossimilhança (ML) usando integração numérica. A estimativa agrupada final é derivada como o produto dos valores esperados dos componentes aleatórios: $\hat{\theta} = \hat{E}(\pi_j) \times \hat{E}(\kappa_j)$.
  • Aproximação: A expectativa da função sigmoide da variável aleatória normal é aproximada usando uma CDF normal padrão com um fator de escala ($\lambda \approx 0,588$).

Estudo de Simulação e Resultados
Os autores conduziram um estudo de simulação com 1.000 iterações para comparar o desempenho desses métodos sob vários cenários de proporção real ($\theta$) e sobredispersão ($\rho$), com variando tamanhos de amostra ($J$ pacientes e $n_j$ episódios).

• Desempenho dos Estimadores de $\rho$: No Método 1, o estimador de Quasi-Verossimilhança Estendida (EQL) para $\rho$ exibiu alto Erro Quadrático Médio (MSE) e viés, particularmente quando $\theta = 0,50$. No entanto, apesar do desempenho insatisfatório do estimador EQL para $\rho$, a estimativa da proporção agrupada ($\hat{\theta}$) resultante apresentou desempenho comparável a, ou às vezes melhor que, outros estimadores. Os autores atribuem isso a um efeito de cancelamento, onde o viés em $\hat{\rho}$ reduz a contribuição de variância do termo $\rho$ na expansão do método Delta de $\text{Var}(\hat{\theta})$.
• Desempenho do Método 1 vs. Método 2:
  • MSE: Os estimadores do Método 1 mostraram MSEs estáveis. O Método 2 mostrou MSEs competitivos em alguns cenários, mas teve desempenho inferior quando $\theta = 0,75$.
  • Probabilidade de Cobertura: O Método 1 manteve probabilidades de cobertura próximas ao nível nominal de 95% em todos os cenários. O Método 2 (Efeitos Aleatórios) mostrou cobertura significativamente baixa (tão baixa quanto ~78%) quando $\theta = 0,75$. Os autores atribuem isso à distribuição de amostragem assimétrica das estimativas de variância em Modelos Lineares Generalizados de Efeitos Mistos (GLMMs), o que torna intervalos de confiança simétricos inapropriados nesses cenários específicos.
• Efeitos do Tamanho da Amostra: O aumento do número de pacientes ($J$) reduziu o MSE de forma mais eficaz do que o aumento do número de episódios por paciente ($n_j$).

Aplicações em Dados Reais
Os métodos foram aplicados a três conjuntos de dados de ensaios N-de-1 do mundo real:

1. Amitriptilina para Fibromialgia: Todos os métodos produziram estimativas agrupadas de preferência similares ($\hat{\theta} \approx 0,67$). Nenhuma sobredispersão significativa foi detectada (os intervalos de confiança para $\rho$ incluíram zero).
2. AINEs vs. Paracetamol para Osteoartrite: Os resultados foram consistentes entre os métodos ($\hat{\theta} \approx 0,42$ para a pontuação total do diário). Nenhuma sobredispersão significativa foi encontrada.
3. Teofilina para CAL Irreversível: As estimativas agrupadas foram consistentes ($\hat{\theta} \approx 0,51$). Novamente, não houve evidência significativa de sobredispersão detectada.

Em todos os exemplos de dados reais, as estimativas pontuais da proporção agrupada foram notavelmente consistentes entre os diferentes métodos, apesar das variações nos parâmetros de sobredispersão estimados.

Significância e Alegações
O artigo afirma fornecer os primeiros métodos baseados em frequência para agrupar dados binomiais de ensaios N-de-1 que abordam explicitamente a sobredispersão e o agrupamento hierárquico.

• Contribuição Metodológica: Os autores introduzem uma estrutura de quasi-verossimilhança para sobredispersão e adaptam uma estrutura de efeitos aleatórios para sobredispersão e agrupamento simultâneos.
• Distinção Interpretativa: O artigo destaca uma diferença conceitual entre os dois métodos. O Método 1 gera estimativas "médias-da-população" (PA), enquanto o Método 2 gera estimativas "específicas-do-sujeito" (SS). Dado que os ensaios N-de-1 são inerentemente focados em diferenças individuais, os autores sugerem que a interpretação do Método 2 (SS) pode ser ligeiramente mais apropriada para o contexto N-de-1, apesar de sua complexidade computacional e ocasionais problemas de cobertura.
• Utilidade Prática: O estudo demonstra que, embora a estimativa do parâmetro de sobredispersão ($\rho$) possa ser instável (particularmente com EQL), as estimativas da proporção agrupada ($\hat{\theta}$) resultantes são robustas entre diferentes estratégias de estimativa. Eles concluem que, para aplicações práticas, a escolha do método pode depender se o objetivo inferencial é de nível populacional ou individual, e que o Método 1 oferece uma alternativa mais simples e robusta quando as propriedades de cobertura do Método 2 são uma preocupação.