Accounting for overdispersion and clustering in binomial data from N-of-1 trials

Technische Samenvatting: Rekening houden met overdispersie en clustering in binomiale gegevens uit N-of-1-trials

Probleemstelling
N-of-1-trials zijn patiëntgerichte, gerandomiseerde, dubbelblinde crossover-experimenten die ontworpen zijn om interventies voor individuele patiënten met chronische aandoeningen te evalueren. Hoewel het primaire doel is om de effectiviteit voor een specifieke patiënt te bepalen, is er aanzienlijke waarde bij het samenvoegen van resultaten uit een reeks N-of-1-trials om populatiebrede schattingen van effectiviteit te verkrijgen en de successen van behandeling-individualisering te beoordelen. Echter, standaard statistische methoden voor het samenvoegen van binomiale gegevens schieten vaak tekort omdat ze geen rekening houden met twee kritieke kenmerken die inherent zijn aan N-of-1-designs:

1. Overdispersie: De variantie van de binaire uitkomsten overstijgt vaak de gemiddelde-variantieverhouding die door de standaard binomiale verdeling wordt voorgeschreven.
2. Hiërarchische Clustering: Metingen zijn gecorreleerd binnen patiënten als gevolg van herhaalde behandelingsperiodes (binnen-patiënt correlatie).

Hoewel er Bayesiaanse methoden zijn voorgesteld voor deze context, met name voor binaire uitkomsten, is er een gebrek aan frequentistische benaderingen die zowel overdispersie als clustering tegelijkertijd rigoureus aanpakken. Dit artikel adresseert deze kloof door twee frequentistische analytische strategieën te presenteren en te vergelijken voor het samenvoegen van binomiale gegevens uit N-of-1-trials.

Methodologie
De auteurs stellen twee verschillende frequentistische benaderingen voor om de samengevoegde proportie ($\theta$) van behandelingsvoorkeur of succes te schatten.

• Methode 1: Quasi-Likelihood (QL) Benadering (Alleen Overdispersie)
  Deze methode modelleert de gegevens met behulp van een Beta-Binomiale verdeling om overdispersie ($\rho$) te verklaren, maar behandelt patiënten als onafhankelijke eenheden met betrekking tot de clusteringstructuur.

  • Model: $X_j \sim \text{BetaBinom}(n_j, \theta, \rho)$, waarbij $X_j$ het aantal successen voor patiënt $j$ is uit $n_j$ episodes.
  • Schatting: De samengevoegde proportie $\theta$ wordt geschat met een quasi-likelihood estimator: $\hat{\theta}_{QL} = \frac{\sum c_j X_j}{\sum c_j n_j}$, waarbij gewichten $c_j$ afhangen van de overdispersieparameter $\rho$.
  • Variantie-inschatting: Standaardfouten worden afgeleid met de Jackknife-methode om consistentie te waarborgen.
  • Schatten van $\rho$: Het artikel evalueert verschillende estimators voor de intra-cluster correlatie (ICC) parameter $\rho$, waaronder Analysis of Variance (AOV), Fleiss-Cuzick (FC), Pearson (PE), Extended Quasi-Likelihood (EQL), Pseudo-Likelihood (PL) en Method of Moments (MM). De auteurs merken op dat gesloten vorm variantieformules voor sommige estimators (zoals AOV) negatieve waarden of bias kunnen opleveren, waardoor zij vertrouwen op Jackknife-gebaseerde variantie-inschatting voor vergelijking.

• Methode 2: Random Effects Benadering (Overdispersie en Clustering)
  Deze methode, aangepast van Molenberghs et al., maakt gebruik van een hiërarchisch random effects model om tegelijkertijd overdispersie en de correlatie tussen herhaalde metingen binnen patiënten te verklaren.

  • Model: $X_j \sim \text{Binom}(n_j, \theta_j)$, waarbij $\theta_j = \pi_j \kappa_j$. Hierbij wordt $\pi_j$ (gemodelleerd via een Beta-verdeling) gebruikt om resterende overdispersie te verklaren, en $\kappa_j$ (een random effect afgeleid van een normale verdeling) om de hiërarchische clustering te verklaren.
  • Schatting: Parameters worden geschat via Maximum Likelihood (ML) met behulp van numerieke integratie. De uiteindelijke samengevoegde schatting wordt afgeleid als het product van de verwachte waarden van de random componenten: $\hat{\theta} = \hat{E}(\pi_j) \times \hat{E}(\kappa_j)$.
  • Benadering: De verwachting van de sigmoidfunctie van de normale willekeurige variabele wordt benaderd met een standaard normale CDF met een schaalfactor ($\lambda \approx 0.588$).

Simulatiestudie en Resultaten
De auteurs voerden een simulatiestudie uit met 1.000 iteraties om de prestaties van deze methoden te vergelijken onder verschillende scenario's van de ware proportie ($\theta$) en overdispersie ($\rho$), met variërende steekproefgroottes ($J$ patiënten en $n_j$ episodes).

• Prestaties van $\rho$ Estimators: In Methode 1 vertoonde de Extended Quasi-Likelihood (EQL) estimator voor $\rho$ een hoge Mean Squared Error (MSE) en bias, met name wanneer $\theta = 0.50$. Ondanks de slechte prestaties van de EQL-estimator voor $\rho$, presteerde de resulterende samengevoegde proportieschatting ($\hat{\theta}$) vergelijkbaar met, of soms zelfs beter dan, andere estimators. De auteurs schrijven dit toe aan een cancelatie-effect waarbij de bias in $\hat{\rho}$ de variantiebijdrage van de $\rho$-term in de Delta-methode expansie van $\text{Var}(\hat{\theta})$ vermindert.
• Prestaties van Methode 1 vs. Methode 2:
  • MSE: Methode 1 estimators vertoonden over het algemeen stabiele MSE's. Methode 2 toonde concurrerende MSE's in sommige scenario's, maar presteerde slechter wanneer $\theta = 0.75$.
  • Dekkingskans (Coverage Probability): Methode 1 behield dekkingskansen die dicht bij het nominale niveau van 95% lagen in alle scenario's. Methode 2 (Random Effects) vertoonde een aanzienlijk slechte dekking (zo laag als ~78%) wanneer $\theta = 0.75$. De auteurs schrijven dit toe aan de scheve steekproefverdeling van variantieschattingen in Generalized Linear Mixed Models (GLMM's), waardoor symmetrische betrouwbaarheidsintervallen in die specifieke scenario's ongepast zijn.
• Effecten van Steekproefomvang: Het vergroten van het aantal patiënten ($J$) verminderde de MSE effectiever dan het vergroten van het aantal episodes per patiënt ($n_j$).

Toepassingen op Real-World Data
De methoden werden toegepast op drie real-world N-of-1-trial datasets:

1. Amitriptyline voor Fibromyalgie: Alle methoden produceerden vergelijkbare samengevoegde schattingen van voorkeur ($\hat{\theta} \approx 0.67$). Er werd geen significante overdispersie gedetecteerd (betrouwbaarheidsintervallen voor $\rho$ bevatten nul).
2. NSAID's versus Paracetamol voor Artrose: De resultaten waren consistent over de methoden heen ($\hat{\theta} \approx 0.42$ voor de totale dagboekscore). Geen significante overdispersie werd gevonden.
3. Theofylline voor Irreversibele CAL: De samengevoegde schattingen waren consistent ($\hat{\theta} \approx 0.51$). Opnieuw werd geen significant bewijs voor overdispersie gevonden.

In alle real-world voorbeelden waren de puntchattingen voor de samengevoegde proportie opmerkelijk consistent over de verschillende methoden, ondanks variaties in de geschatte overdispersieparameters.

Betekenis en Claims
Het artikel beweert de eerste frequentistische methoden te bieden voor het samenvoegen van binaire data uit N-of-1-trials die expliciet rekening houden met overdispersie en hiërarchische clustering.

• Methodologische Bijdrage: De auteurs introduceren een quasi-likelihood framework voor overdispersie en passen een random effects framework aan voor gelijktijdige overdispersie en clustering.
• Interpretatief Verschil: Het paper benadrukt een conceptueel verschil tussen de twee methoden. Methode 1 levert "population-averaged" (PA) schattingen, terwijl Methode 2 "subject-specific" (SS) schattingen levert. Gezien het feit dat N-of-1-trials inherent gericht zijn op individuele verschillen, suggereren de auteurs dat de interpretatie van Methode 2 (SS) wellicht iets meer passend is voor de N-of-1 context, ondanks de computationele complexiteit en incidentele dekkingproblemen in scheve scenario's.
• Praktisch Nut: De studie demonstreert dat hoewel de schatting van de overdispersieparameter ($\rho$) instabiel kan zijn (met name met EQL), de resulterende samengevoegde proportieschattingen ($\hat{\theta}$) robuust zijn over verschillende schattingsstrategieën. De auteurs concluderen dat voor praktische toepassingen de keuze van methode afhangt van of het inferentiële doel op populatieniveau of op individueel niveau ligt, en dat Methode 1 een eenvoudiger, robuust alternatief biedt wanneer de dekkingseigenschappen van Methode 2 een probleem vormen.