Multiscale Modelling of Multiple Sclerosis Initiation and Progression

A esclerose múltipla é uma condição em que o próprio sistema de defesa do corpo se volta erroneamente contra o cérebro e a medula espinhal. Normalmente, este sistema imunológico atua como uma força de segurança, caçando vírus e bactérias para manter o corpo seguro. Na esclerose múltipla, no entanto, a força de segurança perde o seu caminho e começa a atacar o revestimento protetor das fibras nervosas, tal como um guarda que destrói o isolamento de fios elétricos. Sem este isolamento, os sinais que viajam através dos nervos tornam-se embaralhados ou bloqueados, levando a problemas de movimento, visão e pensamento. A doença surge frequentemente em ondas imprevisíveis, com períodos de sintomas intensos seguidos de tempos de recuperação, antes de eventualmente se estabilizar num declínio constante para muitos pacientes. Os cientistas sabem há muito tempo que a genética, os vírus e fatores ambientais, como a luz solar, desempenham um papel em quem fica doente, mas a cadeia exata de eventos que desencadeia o ataque e o impulsiona tem permanecido um mistério.

Para resolver este enigma, os investigadores Thomas Hillen e Adrianne L. Jenner construíram um novo tipo de mapa para a doença. Em vez de tentarem rastrear cada célula e sinal químico ao mesmo tempo — uma tarefa que seria tão avassaladora como contar cada grão de areia numa praia — criaram uma estrutura passo a passo. Eles dividiram a história complexa da esclerose múltipla em seis níveis distintos, começando desde o primeiro estalo da confusão do sistema imunitário e movendo-se até ao dano de grande escala visto no cére-braço. Ao focarem-se nos três primeiros destes níveis, utilizaram um conjunto de regras matemáticas para simular como a doença poderia começar, como poderia pausar e como poderia crescer. O trabalho deles sugere que a chave para compreender a doença reside não apenas nas células imunitárias em si, mas em como elas recordam ameaças passadas e como interagem com os mecanismos de reparação naturais do corpo.

Os investigadores começaram por observar o estágio mais precoce da doença, uma fase em que o sistema imunitário já está confuso, mas ainda não causou danos visíveis. Descobriram que a interação entre as células que apresentam avisos e as células que tentam acalmar o sistema pode criar um ritmo natural. Nas suas simulações, se os sinais de aviso forem fracos, o sistema permanece quieto e saudável. Mas se os sinais crescerem o suficiente, o sistema pode entrar num ciclo de surtos e recuperações, espelhando o padrão de surtos e remissões visto em muitos pacientes. Este modelo também revelou um meio-termo oculto, um estado estável onde os sinais de aviso estão ligeiramente elevados, mas ainda não fora de controlo. Os autores sugerem que este estado pode ser o "pródromo", uma fase silenciosa onde a doença está presente mas não detetada, podendo aparecer em análises de sangue muito antes de o paciente se sentir doente.

Ao adicionarem mais detalhe ao seu mapa, os investigadores introduziram células de memória, um tipo específico de célula imunitária que recorda infeções passadas. Descobriram que estas células de memória atuam como um porteiro para a doença. Se o número de células de memória for baixo, o sistema imunitário consegue ignorar pequenos avisos e manter-se saudável, um estado conhecido como tolerância periférica. No entanto, se o número de células de memória crescer demasiado — talvez devido a uma infeção viral como o vírus Epstein-Barr ou uma mutação genética — o sistema perde a capacidade de ignorar estes avisos. Uma vez ultrapassado este limiar, até um pequeno gatilho pode desencadear um ataque massivo e autossustentável. As simulações mostraram que este acúmulo de células de memória poderia explicar por que razão a doença surge por vezes anos após uma infeção inicial, e por que razão certos fatores genéticos tornam algumas pessoas muito mais vulneráveis do que outras.

No estágio final do seu trabalho, a equipa ligou o ataque imunitário ao dano real no cére-braço. Modelaram como as células imunitárias atacam o isolamento nervoso e as células que o fabricam. Surpreendentemente, as suas simulações mostraram que a gravidade dos surtos imunitários nem sempre corresponde à quantidade de dano causado. Em alguns cenários, o sistema imunitário pode lançar um ataque feroz, mas as células de reparação do corpo seriam fortes o suficiente para reparar o dano antes que este se tornasse permanente. Em outros cenários, mesmo um ataque mais fraco poderia causar danos graves e duradouros se as células de reparação fossem demasiado fracas para acompanhar o ritmo. Esta descoberta sugere que a intensidade dos sintomas de um paciente pode não contar toda a história sobre o dano que ocorre dentro do cére-braço, e que os tratamentos focados apenas em travar o ataque imunitário podem não ser suficientes se os mecanismos de reparação também estiverem a falhar.

Os investigadores testaram o seu modelo contra fatores de risco conhecidos para ver se ele poderia explicar observações do mundo real. Descobriram que as suas simulações podiam reproduzir os efeitos de baixos níveis de vitamina D e de estrogénio baixo, ambos os quais são conhecidos por aumentar o risco da doença. No seu modelo, estes fatores enfraqueceram a capacidade do sistema imunitário de se acalmar, tornando mais fácil para a doença se instalar. Também mostraram como mutações em genes específicos podem tornar o sistema imunitário mais sensível aos seus próprios tecidos, agindo como um botão de volume colocado demasiado alto. Embora o seu trabalho seja baseado em simulações computacionais em vez de medições diretas de pacientes, os resultados alinham-se com o que os médicos observam na clínica. O modelo sugere que a doença não é um evento único, mas um processo complexo que pode ser interrompido em diferentes estágios, oferecendo novas ideias sobre como diagnosticá-la mais cedo e tratá-la de forma mais eficaz.

Este novo quadro não afirma ter todas as respostas, mas fornece uma forma estruturada de fazer melhores perguntas. Ao decompor a doença em passos geríveis, os investigadores criaram uma ferramenta que outros cientistas podem usar para testar novas ideias e comparar diferentes teorias. Eles reconhecem que o seu modelo ainda é uma simplificação e que a biologia humana real é muito mais complexa do que qualquer programa de computador. No entanto, ao mostrarem como regras simples podem levar a comportamentos complexos como recaídas e progressão, ofereceram uma imagem mais clara de como a esclerose múltipla poderá funcionar. A sua esperança é que esta abordagem ajude a guiar a investigação futura, levando a melhores formas de prever quem ficará doente e como deter a doença antes que cause danos irreversíveis.