An Empirical Comparison of Statistical Methods for Estimating EQ-5D Health State Utilities in Rheumatoid Arthritis Clinical Trials for Economic Modelling

Resumo Técnico: Uma Comparação Empírica de Métodos Estatísticos para Estimar Utilidades de Estados de Saúde EQ-5D em Ensaios Clínicos de Artrite Reumatóide

Definição do Problema
Na avaliação de tecnologias de saúde (ATS), modelos de Markov são amplamente utilizados para avaliar a custo-efetividade de intervenções para doenças crônicas como a artrite reumatoide (AR). Um dado de entrada crítico para esses modelos é a utilidade do estado de saúde (USE), que quantifica as preferências dos pacientes por estados de saúde específicos. Embora os ensaios clínicos forneçam dados longitudinais de alta qualidade para derivar as USEs, a abordagem estatística utilizada para estimar essas utilidades a partir de medidas repetidas pode variar. As diretrizes do Task Force da ISPOR recomendam estratégias de modelagem específicas, como a modelagem de decrementos de utilidade em vez de utilidades brutas, e sugerem modelos lineares generalizados, equações de estimativa generalizada (GEE) e modelos de duas partes (TPMM) para lidar com dados longitudinais e excesso de zeros (efeitos de teto). No entanto, há evidências empíricas limitadas comparando como esses modelos recomendados específicos performam quando aplicados a dados de ensaios de AR e como suas estimativas de utilidade resultantes se propagam para os resultados da avaliação econômica, especificamente a razão de custo-efetividade incremental (ICER).

Metodologia
O estudo realizou uma comparação empírica de três modelos estatísticos — Modelos de Efeitos Mistos Lineares (LMM), Equações de Estimativa Generalizada (GEE) e Modelos Mistos de Duas Partes (TPMM) — utilizando dados individuais de pacientes de três ensaios clínicos randomizados, duplo-cegos de AR (NCT01721044, NCT01721057 e NCT01711359) acessados via plataforma Vivli.

• Dados: A análise utilizou dados longitudinais de EQ-5D-5L e o escore de atividade da doença (DAS28) coletados ao longo de 24 semanas. A variável dependente foi o decremento de utilidade ($1 - \text{utilidade}$).
• Estados de Saúde: As USEs foram estimadas para quatro estados de saúde definidos pelo DAS: remissão, baixa atividade da doença, atividade moderada da doença e alta atividade da doença.
• Modelos Estatísticos:
  • LMM: Incluiu efeitos fixos e aleatórios para considerar a correlação intra-sujeito e a variabilidade entre sujeitos, assumindo resíduos com distribuição normal e dados perdidos ao acaso (MAR - missing at random).
  • GEE: Especificou uma estrutura de covariância para considerar a correlação longitudinal sem efeitos aleatórios, assumindo dados perdidos completamente ao acaso (MCAR) ou MCAR-X.
  • TPMM: Uma abordagem de duas partes onde a primeira parte modelou a probabilidade de um valor de fronteira (decremento de utilidade = 0, ou seja, saúde plena) usando regressão logística, e a segunda parte modelou a distribuição não-fronteira usando regressão linear.
• Modelagem Econômica: As USEs estimadas de cada modelo estatístico foram aplicadas como entradas em um modelo de Markov publicado que compara estratégias de tratamento para AR precoce. O modelo simulou transições de pacientes ao longo de um horizonte de 5 anos. O estudo focou na comparação da Estratégia #2 (iniciando com MTX + LEF) contra a Estratégia #1 (iniciando com monoterapia com MTX) sob a perspectiva do pagador.
• Análise: O estudo comparou os Anos de Vida Ajustados pela Qualidade (QALYs) incrementais, as Razões de Custo-Efetividade Incrementais (ICERs) e os resultados da Análise de Sensibilidade Probabilística (PSA) (incluindo Benefícios Líquidos Incrementais e Curvas de Aceitabilidade de Custo-Efetividade) entre as três abordagens de modelagem.

Principais Resultados

• Estimativas de Utilidade:
  • LMM vs. GEE: Estes dois modelos produziram estimativas de USE quase idênticas. As diferenças nas estimativas pontuais foram menores que 0,002 em todos os estados de saúde e ensaios.
  • TPMM: Este modelo gerou consistentemente estimativas de USE menores do que o LMM e o GEE. A magnitude da diferença correlacionou-se com o "efeito de teto" (a proporção de pacientes relatando saúde plena). As maiores discrepâncias ocorreram no estado de remissão (onde os efeitos de teto foram mais altos, ex: >25%), com diferenças variando de 0,019 a 0,042 nas estimativas pontuais dependendo do ensaio. As diferenças foram menores no estado de alta atividade da doença, onde os efeitos de teto foram mínimos.
• Impacto Econômico:
  • Apesar das diferenças nas estimativas de USE, o impacto no modelo econômico foi mínimo. As diferenças nos QALYs incrementais entre LMM/GEE e TPMM variaram de 0,0004 a 0,0007.
  • Consequentemente, as ICERs variaram ligeiramente, mas permaneceram consistentemente altas (variando de aproximadamente €650.000 a €985.000 por QALY), excedendo amplamente os limiares comuns de disposição a pagar.
  • A Análise de Sensibilidade Probabilística (PSA) mostrou que a probabilidade de a intervenção ser custo-efetiva foi de 0% em todos os modelos nos limiares padrão (€50.000, €100.000, €150.000). Os Benefícios Líquidos Incrementais (INB) foram negativos em todos os cenários.

Significância e Alegações
O artigo afirma que, embora a escolha do modelo estatístico afete a magnitude estimada das utilidades de saúde — particularmente quando existem efeitos de teto devido às diferenças estruturais na forma como o TPMM lida com valores de fronteira versus LMM/GEE — essa variação teve um impacto negligenciável nas conclusões finais de custo-efetividade no contexto específico deste estudo.

Os autores enfatizam que o impacto mínimo nos resultados econômicos pode ser específico para a estrutura do modelo de Markov selecionado, que produziu distribuições de ocupação de estados de saúde muito semelhantes entre os braços de tratamento, thereby amortecendo o efeito das diferenças de estimativa de utilidade. Eles alertam que a generalização desses achados é limitada à doença (AR) e ao tipo específico de modelo utilizado. O estudo conclui que, para o modelo de Markov selecionado, o LMM e o GEE são intercambiáveis e que, embora o TPMM gere valores de utilidade menores, ele não alterou a decisão econômica neste caso. No entanto, os autores observam que em configurações com diferentes estruturas de modelo ou populações com proporções mais altas de pacientes em saúde plena, a escolha do modelo poderia gerar diferenças mais substanciais nas conclusões econômicas.