An Empirical Comparison of Statistical Methods for Estimating EQ-5D Health State Utilities in Rheumatoid Arthritis Clinical Trials for Economic Modelling

Resumen Técnico: Una comparación empírica de métodos estadísticos para la estimación de las utilidades de los estados de salud EQ-5D en ensayos clínicos de artritis reumatoide

Planteamiento del problema
En la evaluación de tecnologías sanitarias (ETS), los modelos de Markov se utilizan ampliamente para evaluar la coste-efectividad de las intervenciones para enfermedades crónicas como la artritis reumatoide (AR). Un insumo crítico para estos modelos es la utilidad del estado de salud (HSU, por sus siglas en inglés), que cuantifica las preferencias de los pacientes para estados de salud específicos. Si bien los ensayos clínicos proporcionan datos longitudinales de alta calidad para derivar las HSU, el enfoque estadístico utilizado para estimar estas utilidades a partir de medidas repetidas puede variar. Las directrices del Grupo de Trabajo de ISPOR recomiendan estrategias de modelado específicas, como el modelado de los decrementos de utilidad en lugar de las utilidades brutas, y sugieren modelos lineales generalizados, ecuaciones de estimación generalizadas (GEE) y modelos de dos partes (TPMM) para manejar datos longitudinales y excesos de ceros (efectos de techo). Sin embargo, existe evidencia empírica limitada que compare cómo estos modelos específicos recomendados funcionan cuando se aplican a datos de ensayos de AR y cómo sus estimaciones de utilidad resultantes se propagan hacia los resultados de la evaluación económica, específicamentemente el ratio incremental de coste-efectividad (ICER).

Metodología
El estudio realizó una comparación empírica de tres modelos estadísticos —Modelos Lineales de Efectos Mixtos (LMM), Ecuaciones de Estimación Generalizadas (GEE) y Modelos Mixtos de Dos Partes (TPMM)— utilizando datos de pacientes individuales de tres ensayos clínicos de AR, aleatorizados y de doble ciego (NCT01721044, NCT01721057 y NCT01711359), accedidos a través de la plataforma Vivli.

• Datos: El análisis utilizó datos longitudinales de EQ-5D-5L y el Score de Actividad de la Enfermedad-28 (DAS28) recolectados durante 24 semanas. La variable dependiente fue el decremento de utilidad ($1 - \text{utilidad}$).
• Estados de salud: Se estimaron las HSU para cuatro estados definidos por el DAS: remisión, actividad de la enfermedad baja, actividad de la enfermedad moderada y actividad de la enfermedad alta.
• Modelos estadísticos:
  • LMM: Incluyó efectos fijos y aleatorios para dar cuenta de la correlación intra-sujeto y la variabilidad entre sujetos, asumiendo una distribución normal de los residuos y datos perdidos al azar (MAR).
  • GEE: Especificó una estructura de covarianza para dar cuenta de la correlación longitudinal sin efectos aleatorios, asumiendo datos perdidos completamente al azar (MCAR) o MCAR-X.
  • TPMM: Un enfoque de dos partes donde la primera parte modeló la probabilidad de un valor límite (decremento de utilidad = 0, es decir, salud total) mediante regresión logística, y la segunda parte modeló la distribución no límite mediante regresión lineal.
• Modelado económico: Las HSU estimadas de cada modelo estadístico se aplicaron como insumos a un modelo de Markov publicado que comparaba estrategias de tratamiento para la AR temprana. El modelo simuló las transiciones de los pacientes a lo largo de un horizonte de 5 años. El estudio se centró en comparar la Estrategia #2 (iniciando con MTX + LEF) contra la Estrategia #1 (iniciando con monoterapia con MTX) desde la perspectiva del pagador.
• Análisis: El estudio comparó los AVAC (años de vida ajustados por calidad) incrementales, los ICER (ratios de coste-efectividad incrementales) y los resultados del Análisis de Sensibilidad Probabilística (PSA) (incluyendo los Beneficios Netos Incrementales y las Curvas de Aceptabilidad de Coste-Efectividad) a través de los tres enfoques de modelado.

Resultes clave

• Estimaciones de utilidad:
  • LMM vs. GEE: Estos dos modelos produjeron estimaciones de HSU casi idénticas. Las diferencias en las estimaciones puntuales fueron menores a 0.002 en todos los estados de salud y ensayos.
  • TPMM: Este modelo generó consistentemente estimaciones de HSU más pequeñas en comparación con LMM y GEE. La magnitud de la diferencia se correlacionó con el "efecto de techo" (la proporción de pacientes que reportan salud total). Las mayores discrepancias ocurrieron en el estado de remisión (donde los efectos de techo fueron más altos, por ejemplo, >25%), con diferencias que oscilaron entre 0.019 y 0.042 en las estimaciones puntuales dependiendo del ensayo. Las diferencias fueron menores en el estado de actividad de la enfermedad alta, donde los efectos de techo fueron mínimos.
• Impacto económico:
  • A pesar de las diferencias en las estimaciones de HSU, el impacto en el modelo económico fue mínimo. Las diferencias en los AVAC incrementales entre LMM/GEE y TPMM oscilaron entre 0.0004 y 0.0007.
  • Consecuentemente, los ICER variaron ligeramente pero se mantuvieron consistentemente altos (oscilando entre ~€650,000 y ~€985,000 por AVAC) en todos los modelos, excediendo ampliamente los umbrales comunes de disposición a pagar.
  • El Análisis de Sensibilidad Probabilística (PSA) mostró que la probabilidad de que la intervención fuera coste-efectiva fue del 0% en todos los modelos en los umbrales estándar (€50,000, €100,000, €150,000). Los Beneficios Netos Incrementales (INB) fueron negativos en todos los escenarios.

Significancia y Reivindicaciones
El artículo sostiene que, si bien la elección del modelo estadístico afecta la magnitud estimada de las utilidades de los estados de salud —particularmente cuando existen efectos de techo debido a las diferencias estructurales en cómo el TPMM maneja los valores límite frente a LMM/GEE—, esta variación tuvo un impacto insignificante en las conclusiones finales de coste-efectividad en el contexto específico de este estudio.

Los autores enfatizan que el impacto mínimo en los resultados económicos puede ser específico de la estructura del modelo de Markov seleccionado, el cual produjo distribuciones de ocupación de estados de salud muy similares entre los brazos de tratamiento, amortiguando así el efecto de las diferencias en la estimación de la utilidad. Advierten que la generalizabilidad de estos hallazgos está limitada a la enfermedad (AR) y al tipo de modelo específico utilizado. El estudio concluye que, para el modelo de Markov seleccionado, LMM y GEE son intercambiables, y aunque el TPMM arroja valores de utilidad más bajos, no alteró la decisión económica en este caso. Sin embargo, los autores señalan que en entornos con diferentes estructuras de modelos o poblaciones con una mayor proporción de pacientes en salud total, la elección del modelo podría generar diferencias más sustanciales en las conclusiones económicas.