LGBM-BBB: A Web-Server for Blood-Brain Barrier Permeability Prediction using Winsorized Feature Engineering and Mathew Correlation Coefficient Threshold Optimisation

Resumo Técnico: Servidor Web LGBM-BBB para Predição de Permeabilidade da Barreira Hematoencefálica

Definição do Problema
O desenvolvimento de fármacos direcionados ao sistema nervoso central (SNC) é significativamente dificultado pela barreira hematoencefálica (BHE), que bloqueia aproximadamente 98% das terapias de pequenas moléculas. Embora existam métodos experimentais (in-vivo e in-vitro) para avaliar a permeabilidade, eles são demorados, de baixo rendimento (low-throughput) e eticamente complexos. Os modelos in-silico existentes frequentemente sofrem com limitações, como o uso de SMOTE (que pode introduzir ruído), dependência de representações esparsas de alta dimensionalidade (ex: descritores de vocabulário codificados por one-hot) ou abordagens baseadas em grafos computacionalmente caras. Além disso, estudos anteriores careceram de comparações diretas abrangentes utilizando dados padronizados e ferramentas de implementação prática para pesquisadores experimentais.

Metodologia
O estudo utilizou o conjunto de dados B3DB, composto por 7.807 compostos com classificações binárias de permeabilidade validadas experimentalmente. Os autores implementaram um pipeline rigoroso envolvendo curadoria de dados, engenharia de atributos (feature engineering) e otimização de modelos:

1. Pré-processamento e Curadoria de Dados:

   • Os compostos foram filtrados para uma faixa de peso molecular de 150–800 Daltons, resultando em 7.298 compostos.
   • Para lidar com a rotulagem heterogênea de 50 fontes de dados distintas, os compostos foram categorizados em quatro grupos (A–D) com base na consistência dos dados e no relato de limiares, padronizando a classificação usando um corte de logBB de -1, onde aplicável.
   • Winsorização: Para lidar com outliers sem exclusão de dados, foram aplicados limiares de 1º e 99º percentil. Isso suavizou valores extremos (particularmente em descritores de lipofilicidade como SLogP) enquanto preservou o tamanho da amostra e a distribuição central.

2. Engenharia e Seleção de Atributos (Features):

   • Cálculo de Descritores: 1.613 descritores iniciais (1D, 2D e 3D) foram gerados usando Mordred e RDKit, abrangendo propriedades constitutucionais, topológicas e geométricas.
   • Filtragem: Atributos com >5% de valores ausentes foram removidos; as lacunas restantes foram preenchidas via imputação pela mediana estratificada por classe. Atributos quase constantes (variância < 0,01) foram descartados.
   • Seleção: Um processo de filtragem em duas etapas reduziu o conjunto de atributos para 59 descritores não redundantes:
     • Correlação de Distância: Retenção de atributos com correlação > 0,25 com a variável alvo.
     • Correlação de Spearman: Remoção de atributos multicolineares (ρ > 0,85), mantendo o atributo com a associação mais forte ao alvo.

3. Treinamento e Avaliação do Modelo:

   • Seis algoritmos foram testados: Random Forest, XGBoost, LightGBM (LGBM), CatBoost, Regressão Logística e Classificador de Vetor de Suporte (SVC).
   • Os dados foram divididos em 80% para treinamento e 20% para teste usando amostragem estratificada, com validação cruzada de 10 dobras para avaliação de estabilidade.
   • Otimização de Limiar (Threshold): Em vez do limiar padrão de 0,5, a fronteira de decisão foi otimizada avaliando 100 valores para maximizar o Coeficiente de Correlação de Matthews (MCC) no conjunto de teste.

4. Implementação Web:

   • O modelo ideal foi implantado como um servidor web usando Python Flask (backend) e React.js (frontend), hospedado na infraestrutura de nuvem Render.

Principais Resultados

• Desempenho do Modelo: Métodos de gradient boosting superaram modelos lineares (Regressão Logística, SVC). O LightGBM (LGBM) alcançou o melhor equilíbrio entre desempenho e velocidade computacional, atingindo 90,1% de acurácia e um 0,953 de ROC-AUC.
• Comparação de Métricas: Os modelos de boosting mostraram um ganho significativo em MCC (aproximadamente 21% superior aos modelos lineares), indicando uma manipulação superior de desequilíbrio de classes e interações não lineares complexas.
• Otimização de Limiar: A otimização do limiar para o MCC gerou ganhos estatísticos apenas marginais (ex: o MCC do LGBM aumentou de 77,76% para 78,43%), sugerindo que a fronteira de decisão natural do modelo já estava bem separada.
• Importância dos Atributos: A análise SHAP identificou a Área de Superfície Polar Topológica (TopoPSA) como o preditor dominante, seguida pela área de superfície eletrotopológica e contagem de compostos ácidos. Uma alta área de superfície polar (>90 Ų) foi fortemente associada à não-permeabilidade.
• Análise Baseada em Regras: Compostos que passaram tanto nos filtros de Lipinski quanto nos de Ghose apresentaram uma taxa de permeabilidade de 74%, comparado a 32% para aqueles que falharam em ambos. No entanto, a filtragem baseada em regras sozinha alcançou apenas ~70% de acurácia, ressaltando a necessidade de aprendizado de máquina para maior precisão.
• Comparação com a Literatura: O modelo LGBM alcançou desempenho comparável ou superior a estudos anteriores que utilizaram o mesmo conjunto de dados B3DB (ex: Jia et al. e Nguyen et al.), mas sem a sobrecarga computacional de entradas baseadas em grafos ou o potencial ruído do SMOTE.

Principais Contribuições

1. Engenharia de Atributos Robusta: A implementação da winsorização para lidar com outliers e um processo rigoroso de seleção de atributos baseado em correlação de distância para reduzir a dimensionalidade sem perder informações críticas.
2. Benchmarking e Otimização: Uma comparação sistemática de seis algoritmos com otimização explícita de limiar para MCC, demonstrando que métodos de conjunto de árvores (ensemble tree-based) são superiores para esta tarefa específica.
3. Ferramenta Acessível: O desenvolvimento e lançamento público do LGBM-BBB, um servidor web de livre acesso que permite aos pesquisadores inserir strings SMILES ou arquivos CSV para triagem virtual rápida sem a necessidade de recursos computacionais locais ou expertise técnica.
4. Interpretabilidade: O fornecimento de insights baseados em SHAP e um escore de confiança baseado na proximidade ao limiar de MCC, auxiliando químicos na compreensão da confiabilidade da predição.

Significância e Alegações
Os autores afirmam que este trabalho fornece uma ferramenta validada, computacionalmente eficiente e acessível para enfrentar o gargalo crítico na descoberta de neuroterapêuticos. Ao evitar a complexidade do SMOTE e de descritores baseados em grafos, o modelo mantém alto poder preditivo (90,1% de acurácia) sendo mais rápido e fácil de implementar. O estudo enfatiza que, embora os filtros baseados em regras (Lipinski/Ghose) ofereçam um heurístico inicial útil, o aprendizado de máquina é necessário para capturar as relações multidimensionais que regem a permeabilidade da BHE. O servidor web é posicionado como um recurso prático para permitir a triagem rápida de grandes bibliotecas químicas, potencialmente redirecionando recursos para candidatos promissores antes da otimização de lead dispendiosa. Os autores observam modestamente que o modelo é projetado para moléculas de aspecto farmacológico (drug-like) e pode não se generalizar para peptídeos ou conjugados anticorpo-fármaco, e que diferenças fisiológicas específicas de espécies na BHE permanecem um desafio não totalmente abordado pelo conjunto de dados agregado B3DB.