Enhancing solubility and antibacterial properties of Cefpodoxime Proxetil by using rice husk derived nanocellulose as a drug carrier: A novel approach

Resumo Técnico: Aprimorando a Solubilidade e as Propriedades Antibacterianas de Cefpodoxima Proxetila via Nanocelulose Derivada de Casca de Arroz

Problema
A indústria farmacêutica enfrenta desafios significativos com a formulação de fármacos de baixa solubilidade em água, o que frequentemente resulta em baixa biodisponibilidade e eficácia terapêutica reduzida. A Cefpodoxima Proxetila (CP), um antibiótico cefalosporínico semissintético, é classificada como um fármaco da Classe IV do Sistema de Classificação Biofarmacêutica (BCS). Ela sofre de baixa solubilidade aquosa (400 μg/ml) e biodisponibilidade absoluta limitada (aproximadamente 50% para um comprimido de 130 mg). As principais limitações incluem a hidrólise de sua cadeia lateral de éster pela colinesterase no lúmen intestinal e a absorção intestinal limitada pela dissolução. Além disso, o descarte de resíduos biológicos agrícolas, especificamente a casca de arroz (CR), apresenta desafios ambientais devido ao seu alto teor de sílica e à tendência de produzir excesso de cinzas quando queimada. Há uma necessidade crítica de transportadores de fármacos sustentáveis e ecológicos que possam aumentar a solubilidade do fármaco enquanto utilizam resíduos agrícolas.

Metodologia
Este estudo empregou uma abordagem de múltiplas etapas para extrair nanocristais de celulose (NCCs) de casca de arroz e utilizá-los como um transportador para a CP.

1. Síntese de NCCs: A casca de arroz foi coletada e submetida a uma rota de processamento químico de três etapas:
   • Hidrólise Ácida: Tratamento com H₂SO₄ 5N a 90 °C por 2 horas para hidrolisar a hemicelulose e remover impurezas orgânicas.
   • Tratamento Alcalino e Explosão a Vapor: O resíduo foi tratado com hidróxido de sódio a 110 °C por 3 horas, seguido de autoclavagem a 121 °C por 45 minutos. Este processo de explosão a vapor foi repetido duas vezes para maximizar a delignificação e remover componentes não celulósicos.
   • Branqueamento: O resíduo tratado com álcali foi branqueado com uma mistura 1:1 de peróxido de hidrogênio e ácido acético glacial a 80 °C por 8 horas para obter fibras de celulose puras e brancas.
2. Carregamento do Fármaco: A CP foi carregada nos NCCs via um estudo de adsorção conduzido isotermicamente a 30 °C. Uma solução saturada de CP em uma mistura 1:1 de etanol/diclorometano (DCM) foi misturada com os NCCs e agitada por 24 horas. O transportador carregado com o fármaco (CP-NCCs) foi separado via centrifugação e filtração.
3. Caracterização: Os NCCs sintetizados e os CP-NCCs foram analisados usando:
   • FTIR: Para identificar grupos funcionais e mecanismos de interação.
   • SEM & EDS: Para análise morfológica e composição elementar.
   • DLS: Para determinar a distribuição de tamanho de partícula e índice de polidispersidade (PDI).
   • XRD: Para avaliar a cristalinidade e a estrutura cristalina.
   • Análise BET: Para medir a área superficial específica, volume de poros e distribuição de tamanho de poros.
   • Modelagem Molecular: Utilizada para visualizar a interação entre a CP e os NCCs.
4. Avaliação de Desempenho:
   • Liberação do Fármaco: Estudos de liberação in vitro foram conduzidos em PBS (pH 1,2) a 37 °C para simular condições gástricas, com amostras analisadas via espectrofotometria UV-Vis. A cinética de liberação foi modelada usando os modelos de Ordem Zero, Primeira Ordem, Higuchi e Korsmeyer-Peppas.
   • Atividade Antibacteriana: Ensaios de difusão em disco foram realizados contra Bacillus subtilis (Gram-positiva) e Escherichia coli (Gram-negativa) para medir a Zona de Inibição (ZOI) para CP pura, NCCs puros e o complexo CP-NCCs.

Principais Resultados

• Propriedades do Material: A extração rendeu aproximadamente 20% de NCCs a partir da casca de arroz. Os NCCs exibiram um tamanho nanométrico com um diâmetro médio de partícula de 166,1 nm (PDI 0,560) e uma morfologia esférica e aglomerada. A análise de XRD confirmou uma estrutura cristalina de celulose Iβ com um índice de cristalinidade (CI) de 47,44%. A análise BET revelou uma área superficial específica de 6,63 m²/g e um tamanho de poro médio de 16,93 nm, indicando uma estrutura mesoporosa adequada para o carregamento de fármacos.
• Carregamento de Fármaco e Interação: A capacidade máxima de carregamento de fármaco foi determinada em aproximadamente 200 μg de CP por grama de NCCs. A análise de FTIR do complexo CP-NCCs mostrou deslocamentos de pico (ex: de 1461 cm⁻¹ para 1451 cm⁻¹) e mudanças de intensidade, indicando interações fracas de Van der Waals e adsorção superficial, em vez da formação de uma ligação covalente ou um complexo de inclusão profundo. A modelagem molecular apoiou isso, sugerindo que a molécula volumosa de CP (comprimento de 10,986 Å) não poderia caber nas cavidades dos NCCs, mas interagiu via adsorção superficial e ligações de hidrogênio.
• Cinética de Liberação: A formulação CP-NCCs demonstrou um perfil de liberação sustentada em PBS pH 1,2. Aproximadamente 4,47% do fármaco foi liberado nos primeiros 30 minutos, com uma liberação cumulativa de 9% alcançada ao longo de 10 horas. A modelagem cinética mostrou o melhor ajuste com o modelo de Ordem Zero (R² = 0,91), sugerindo uma taxa de liberação constante independente da concentração, seguido pelo modelo de Higuchi (R² = 0,81).
• Eficácia Antibacteriana: O complexo CP-NCCs exibiu atividade antibacteriana aprimorada contra E. coli, mostrando uma Zona de Inibição (ZOI) de 6 mm. Isso foi superior à CP pura (3 mm) e aos NCCs puros (5 mm), sugerindo um efeito sinérgico que pode melhorar a penetração do fármaco ou a concentração local. Nenhum efeito antibacteriano positivo foi observado contra B. subtilis para qualquer uma das amostras testadas.

Significância e Alegações
Os autores afirmam que esta pesquisa oferece uma abordagem inovadora e sustentável para a entrega de fármacos ao valorizar o resíduo biológico da casca de arroz em um transportador nanométrico de alto desempenho. O estudo demonstra que os NCCs derivados de casca de arroz podem efetivamente aumentar a solubilidade e a biodisponibilidade de fármacos de baixa solubilidade como a Cefpodoxima Proxetila. As principais contribuições incluem:

1. Sustentabilidade: A extração bem-sucedida de NCCs a partir de resíduos agrícolas alinha-se com os princípios da economia circular, reduzindo o impacto ambiental enquanto cria materiais farmacêuticos de valor agregado.
2. Desempenho Aprimorado: A formulação CP-NCCs melhorou o perfil de liberação do fármaco, proporcionando entrega sustentada em ambientes ácidos, e demonstrou um aumento sinérgico na eficácia antibacteriana contra E. coli.
3. Viabilidade: O estudo valida a viabilidade técnica do uso de casca de arroz processada quimicamente como um transportador de fármacos, destacando seu potencial para reduzir efeitos colaterais e melhorar os resultados terapêuticos para fármacos da Classe IV do BCS.

O artigo conclui que, embora o presente estudo represente um passo significativo, trabalhos futuros devem focar na escala de produção e no ajuste adicional das propriedades físico-químicas do complexo nanocelulose-fármaco para perfis de liberação específicos.