Enhancing solubility and antibacterial properties of Cefpodoxime Proxetil by using rice husk derived nanocellulose as a drug carrier: A novel approach

Resumen Técnico: Mejora de la Solubilidad y las Propiedades Antibacterianas de la Cefpodoxima Proxetilo mediante Nanocelulosa Derivada de la Cascarilla de Arroz

Planteamiento del Problema
La industria farmacéutica enfrenta desafíos significativos con la formulación de fármacos con baja solubilidad en agua, lo que a menudo resulta en una baja biodisponibilidad y una eficacia terapéutica reducida. La Cefpodoxima Proxetilo (CP), un antibiótico cefalosporínico semisintético, está clasificada como un fármaco de Clase IV según el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (BCS). Sufre de una baja solubilidad acuosa (400 μg/ml) y una biodisponibilidad absoluta limitada (aproximadamente 50% para un comprimido de 130 mg). Las limitaciones principales incluyen la hidrólisis de su cadena lateral de éster por la colinesterasa en el lumen intestinal y la absorción intestinal limitada por la disolución. Además, la eliminación de los desechos biológicos agrícolas, específicamente la cascarilla de arroz (RH), plantea desafíos ambientales debido a su alto contenido de sílice y su tendencia a producir un exceso de ceniza cuando se quema. Existe una necesidad crítica de portadores de fármacos sostenibles y ecológicos que puedan mejorar la solubilidad del fármaco utilizando al mismo tiempo residuos agrícolas.

Metodología
Este estudio empleó un enfoque de múltiples pasos para extraer cristales de nanocelulosa (NCCs) de la cascarilla de arroz y utilizarlos como un portador para la CP.

1. Síntesis de las NCCs: La cascarilla de arroz fue recolectada y sometida a una ruta de procesamiento químico de tres pasos:
   • Hidrólisis Ácida: Tratamiento con H₂SO₄ 5N a 90 °C durante 2 horas para hidrolizar la hemicelulosa y eliminar impurezas orgánicas.
   • Tratamiento Alcalino y Explosión de Vapor: El residuo fue tratado con hidróxido de sodio a 110 °C durante 3 horas, seguido de un proceso de autoclave a 121 °C durante 45 minutos. Este proceso de explosión de vapor se repitió dos veces para maximizar la delignificación y eliminar componentes no celulósicos.
   • Blanqueo: El residuo tratado con álcali fue blanqueado con una mezcla 1:1 de peróxido de hidrógeno y ácido acético glacial a 80 °C durante 8 horas para obtener fibras de celulosa puras y blancas.
2. Carga del Fármaco: La CP fue cargada en las NCCs mediante un estudio de adsorción realizado isotérmicamente a 30 °C. Una solución saturada de CP en una mezcla 1:1 de etanol/diclorometano (DCM) se mezcló con las NCCs y se agitó durante 24 horas. El portador cargado con el fármaco (CP-NCCs) se separó mediante centrifugación y filtración.
3. Caracterización: Las NCCs sintetizadas y las CP-NCCs fueron analizadas mediante:
   • FTIR: Para identificar grupos funcionales y mecanismos de interacción.
   • SEM y EDS: Para el análisis morfológico y la composición elemental.
   • DLS: Para determinar la distribución del tamaño de partícula y el índice de polidispersidad (PDI).
   • XRD: Para evaluar la cristalinidad y la estructura cristalina.
   • Análisis BET: Para medir el área superficial específica, el volumen de poro y la distribución del tamaño de poro.
   • Modelado Molecular: Utilizado para visualizar la interacción entre la CP y las NCCs.
4. Evaluación del Desempeño:
   • Liberación del Fármaco: Los estudios de liberación in vitro se realizaron en PBS (pH 1.2) a 37 °C para simular condiciones gástricas, con muestras analizadas mediante espectrofotometría UV-Vis. La cinética de liberación se modeló utilizando los modelos de orden cero, primer orden, Higuchi y Korsmeyer-Peppas.
   • Actividad Antibacteriana: Se realizaron ensayos de difusión de disco contra Bacillus subtilis (Gram-positivo) y Escherichia coli (Gram-negativo) para medir la Zona de Inhibición (ZOI) de la CP pura, las NCCs puras y el complejo CP-NCCs.

Resultados Clave

• Propiedades del Material: La extracción produjo aproximadamente un 20% de NCCs a partir de la cascarilla de arroz. Las NCCs exhibieron un tamaño nanométrico con un diámetro promedio de partícula de 166.1 nm (PDI 0.560), y una morfología esférica y aglomerada. El análisis XRD confirmó una estructura cristalina de celulosa Iβ con un índice de cristalinidad (CI) del 47.44%. El análisis BET reveló un área superficial específica de 6.63 m²/g y un tamaño de poro promedio de 16.93 nm, indicando una estructura mesoporosa adecuada para la carga de fármacos.
• Carga del Fármaco e Interacción: La capacidad máxima de carga de fármaco se determinó en aproximadamente 200 μg de CP por gramo de NCCs. El análisis FTIR del complejo CP-NCCs mostró desplazamientos de picos (por ejemplo, de 1461 cm⁻¹ a 1451 cm⁻¹) y cambios en la intensidad, lo que indica interacciones débiles de Van der Waals y adsorción superficial en lugar de la formación de un enlace covalente o un complejo de inclusión profundo. El modelado molecular respaldó esto, sugiriendo que la voluminosa molécula de CP (longitud de 10.986 Å) no podía caber en las cavidades de las NCCs, sino que interactuaba mediante adsorción superficial y enlaces de hidrógeno.
• Cinética de Liberación: La formulación de CP-NCCs demostró un perfil de liberación sostenida en PBS de pH 1.2. Se liberó aproximadamente el 4.47% del fármaco en los primeros 30 minutos, alcanzándose una liberación acumulativa del 99% en 10 horas. El modelado cinético mostró un mejor ajuste con el modelo de orden cero (R² = 0.91), lo que sugiere una tasa de liberación constante independiente de la concentración, seguido del modelo de Higuchi (R² = 0.81).
• Eficacia Antibacteriana: El complejo CP-NCCs exhibió una actividad antibacteriana mejorada contra E. coli, mostrando una Zona de Inhibición (ZOI) de 6 mm. Esto fue superior a la CP pura (3 mm) y las NCCs puras (5 mm), lo que sugiere un efecto sinérgico que puede mejorar la penetración del fármaco o la concentración local. No se observaron efectos antibacterianos positivos contra B. subtilis para ninguna de las muestras probadas.

Significancia y Reivindicaciones
Los autores afirman que esta investigación ofrece un enfoque novedoso y sostenible para la administración de fármacos al valorizar los desechos biológicos de la cascarilla de arroz en un portador nanométrico de alto rendimiento. El estudio demuestra que las NCCs derivadas de la cascarilla de arroz pueden mejorar eficazmente la solubilidad y la biodisponibilidad de fármacos poco solubles como la Cefpodoxima Proxetilo. Las contribuciones clave incluyen:

1. Sostenibilidad: La extracción exitosa de NCCs a partir de desechos agrícolas se alinea con los principios de la economía circular, reduciendo el impacto ambiental mientras se crean materiales farmacéuticos de valor añadido.
2. Desempeño Mejorado: La formulación de CP-NCCs mejoró el perfil de liberación del fármaco, proporcionando una entrega sostenida en entornos ácidos, y demostró un aumento sinérgico en la eficacia antibacteriana contra E. coli.
3. Viabilidad: El estudio valida la viabilidad técnica del uso de la cascarilla de arroz procesada químicamente como portador de fármacos, destacando su potencial para reducir los efectos secundarios y mejorar los resultados terapéuticos para los fármacos de la clase BCS IV.

El artículo concluye que, si bien el presente estudio marca un paso significativo hacia adelante, el trabajo futuro debería centrarse en escalar la producción y en adaptar aún más las propiedades fisicoquímicas del complejo nanocelulosa-fármaco para perfiles de liberación específicos.