Cox Regression on the Plane

技术摘要：平面上的 Cox 回归

问题陈述
Cox 比例风险模型是单变量生存分析的标准方法，然而向双变量生存数据（相关失效时间）的扩展仍然十分有限。现有方法面临显著的权衡：

• 共享脆弱性（Shared frailty）与 Copula 模型： 这些方法通常依赖于对依赖结构的参数化假设（例如特定的 Copula 族或脆弱性分布）。如果依赖结构被误设，则在联合生存水平上的协变量效应可能难以解释或不正确。
• 乘法风险扩展： 先前尝试指定三个独立的比例风险模型（针对单失效和双失效率）的方法通常无法产生有效的双变量生存分布，因为生成的风险函数不满足必要的结构约束。

作者确定了一个需求缺口，即需要一种既能保持 Cox 模型半参数特性，又能产生有效的双变量生存分布，且无需指定 Copula 或脆弱性分布，并提供透明协变量解释的方法。

方法论
本文基于生存函数的广义 Lehmann 表示法提出了两种半参数扩展模型。

1. 模型：

   • 简单 Lehmann 模型： 一种直接扩展，其双变量生存函数为 $S(t_1, t_2 | Z) = [S_0(t_1, t_2)]^{\exp(b^T Z)}$。这会对两个边缘分布的对数生存及联合依赖项施加共同的比例效应，从而保留基准依赖结构。
   • 广义 Lehmann 模型： 一种更灵活的公式，允许为两个边缘风险（$\alpha, \beta$）和依赖成分（$\gamma$）设定不同的回归参数。其定义为：
     $$S(t_1, t_2 | Z) = [S_{0T1}(t_1)]^{\exp(\alpha^T Z)} [S_{0T2}(t_2)]^{\exp(\beta^T Z)} \left[ \frac{S_0(t_1, t_2)}{S_{0T1}(t_1)S_{0T2}(t_2)} \right]^{\exp(\gamma^T Z)}$$
     该模型将依赖成分视为基准依赖比率的一个乘法因子。作者推导了相应的风险函数，并确立了充分条件（例如 $\gamma$ 相对于 $\alpha$ 和 $\beta$ 的约束），以确保生成的函数定义了有效的、非负的生存分布。

2. 估计：

   • 作者利用**伪观测值法（pseudo-observations approach）**来避免双变量设置中部分似然函数（partial likelihood）的复杂性，因为在双变量情况下，基准风险并不会抵消。
   • 简单模型： 通过使用双变量伪观测值作为响应变量，在带有 complementary log-log (cloglog) 连接函数的广义线性模型（GLM）中，利用广义估计方程（GEE）进行估计。
   • 广达模型： 通过一个两步法程序进行估计：
     1. 使用单变量伪观测值和标准 GEE 估计边缘参数 ($\alpha, \beta$)。
     2. 构建用于依赖成分的修正响应（即联合生存与两个边缘分布乘积的比率），并使用第二个 GEE 步骤估计 $\gamma$。
   • 作者证明了在独立删失条件下，这些估计量具有一致性和渐近正态性。

关键结果

• 模拟研究： 作者针对来自各种 Copula（Frank, Clayton, Gumbel-Barnett）生成的数据（代表正相关 PQD 和负相关 NQD 依赖）评估了这些方法。
  • 在样本量为 $n=800$ 时，估计量表现出低偏差和接近标称水平的覆盖度。
  • 当简单 Lehmann 模型被误设时（即 $\alpha \neq \beta \neq \gamma$），所提出的模型仍能保持与灵活的 Copula 基回归框架（Marra and Radice, 2020）相当的预测准确度（平均绝对误差）。
  • 当应用于由对数正态分布生成的数据时（此时无论是 Lehmann 还是 Copula 模型都不严格正确），该方法表现出了稳健性。
• 数据应用（全球视网膜母细胞瘤结局研究 - GROS）：
  • 该方法应用于 977 例双侧视网膜母细胞瘤病例，以分析两只眼睛摘除眼球的时间。
  • 依赖结构： 非参数估计表明两眼之间存在负象限依赖（NQD）。然而，标准的基于 Copula 的方法选择了 Clayton Copula，这暗示了正相关（PQD），从而导致了相互矛盾的条件生存概率。
  • 可解释性： Lehmann 模型正确捕捉了 NQD 结构，而没有强加参数化的 Copula。结果显示，如果一只眼睛较早摘除，另一只眼睛生存时间较长的概率高于第一只眼睛生存时的概率，这一发现符合临床预期，但被 Copula 模型忽略了。
  • 协变量效应： 模型识别出就诊年龄较大、肿瘤分期较高和收入水平显著影响生存概率，而性别和家族史则没有影响。

意义与主张
本文声称提供了一个透明、完全半参数化的框架，用于评估协变量对边缘生存概率及两者依赖性的影响。其主要贡献在于：

1. 避免 Copula 误设： 通过直接对双变量生存函数而非通过参数化 Copula 族来建模协变量效应，该方法避免了依赖结构假设错误的风险，这对于解释条件概率至关重要。
2. 有效性与可解释性： 所提模型被证明在特定条件下定义了有效的双变量生存分布，且回归系数在生存尺度上具有直接解释（例如，$\gamma$ 控制着协变量如何放大或减弱基准依赖）。
3. 新颖的估计方法： 作者提出了首个基于伪观测值的两步法双变量生存回归法，并确立了其理论性质。
4. 临床相关性： 对视网膜母细胞瘤数据的应用表明，标准的模型选择标准（如 BIC）可能会倾向于具有错误依赖结构（PQD vs. NQD）的 Copula，而所提出的框架产生的结果具有临床可解释性，并与经验证据和领域知识相符。

作者指出了局限性，包括重新计算伪观测值生存估计量的计算成本以及独立删失的假设，但强调该方法为依赖结构未知或复杂的双变量生存分析提供了一个稳健的替代方案。