Bias-Reduced GEE via Adjusted Estimating Equations, with Odds-Ratio Extensions

技术摘要：通过调整估计方程实现的偏差削减 GEE 及其胜算比扩展

问题陈述
广义估计方程（GEE）由 Liang 和 Zeger [1986] 提出，是分析相关数据（如纵向研究）的标准方法。虽然在满足温和正则条件下，GEE 估计量具有一致性和渐近正态性，但在独立簇数量较少或中等时，它们会表现出显著的有限样本偏差。这种偏差会影响 Wald 型推断，导致第一类错误率上升。

现有关于 GEE 偏差削减的文献面临若干局限性。首先，Paul 和 Zhang [2014] 以及 Lunardon 和 Scharfstein [2017] 的方法通常将工作协方差矩阵视为相对于均值参数固定的。这种简化未能考虑到二项分布和泊松响应中方差对均值的依赖性，从而无法在这些常见设定下实现一阶偏差削减。其次，现有的偏差修正估计量依赖于相关系数参数化。这些参数化受限于由边际均值引起的严格可行性约束（Fréchet 边界），这可能导致相关估计值落在不可接受的范围内，或导致工作相关矩阵不再是正定的，尤其是在小样本情况下。最后，现有的偏差修正估计量需要一个定义良好的普通 GEE 估计量作为起点，这使得在出现分离（separation）或近分离现象时，其数值稳定性较差或无法应用。

方法论
本文通过将 GEE 估计量嵌入到聚类数据 M-估计框架中，开发了一个统一的一阶偏差削减框架，该框架建立在 Kosmidis 和 Lunardon [2024] 的稳健偏差削减方法论之上。

1. 偏差削减调整： 作者推导出了针对 GEE 估计方程的一个显式目标调整项 $\Lambda_G$。该推导将估计量视为 M-估计量，并明确考虑了工作协方差矩阵对均值参数的依赖性。理想的调整旨在针对领先偏差项 $\Lambda_G$，该项取决于未知的协方差矩阵。
2. 三种可实现的估计量： 为了使调整具有实用性，构建了三种近似形式：
   • 稳健调整（RBR）： 用无偏经验类似物（$S_i S_i^\top$）替换未知的协方差矩阵。无论工作关联结构是否被正确指定，该估计量都能实现一阶偏差削减。
   • 天真调整（NBR）： 假设工作协方差等于真实协方差。它将 Paul 和 Zhang [2014] 的估计量作为一种特殊情况嵌套（即忽略了方差对均值的依赖性）。如果关联结构被正确指定，或者在特定条件下即使误指定也能实现偏差削减。
   • 经验调整（EBR）： 用样本类似物替换所有期望值。虽然在理论上有效，但可能会增加有限样本的变异性，仅建议在稳健程序数值不稳定时作为备选方案使用。
3. 单步偏差修正类似物： 通过将调整应用于普通 GEE 估计量，推导出了计算简便的单步估计量。这些方法避免了迭代调整后的方程，但要求普通 GEE 解的存在。
4. 胜算比（Odds-Ratio）参数化： 该框架被扩展到相关二项数据，采用成对胜算比参数化（Lipsitz 等人，1991；Carey 等人，1993）。这种方法避免了相关系数带来的严格可行性约束。作者推导了该参数化下必要的调整项（$\Lambda_{OR}$），从而得到了首个基于胜算比建模的偏差削减及偏差修正 GEE 估计量。
5. 推断： 对于小样本推断，论文建议使用 Morel 等人 [2003] 的小样本调整协方差估计量（$\hat{\Sigma}_M$），而非标准的夹心估计量（sandwich estimator）。

关键结果
研究人员针对相关二项（probit 模型）和泊松响应，在各种簇大小（$N \in \{20, 35, 50, 100, 500\}$）和缺失模式（MCAR 单调脱落）下进行了 10,000 次蒙特卡洛重复实验。

• 偏差削减： 与普通 GEE 相比，稳健偏差削减（RBR）估计量一致地降低了有限样本偏差，尤其是在存在时变协变量和中小样本量的情况下。对于二项响应，偏差削减效果最为显著。
• 效率与覆盖率： RBR 估计量保持了与普通 GEE 相当的效率。基于 $\hat{\Sigma}_M$ 的名义 95% Wald 置信区间的经验覆盖率接近名义水平，而普通 GEE 在小样本中经常表现出覆盖不足的问题。
• 对误指定的稳健性： 即使在工作关联结构被误指定的情况下，RBR 估计量的表现依然良好。天真偏差削减（NBR）估计量在某些场景下也显示出偏差削减能力，证实了其理论发现。
• 数值稳定性： 在带有缺失数据的样本中，经验偏差削减（EBR）估计量表现出数值不稳定，呈现出较低的收敛率和膨胀的标准误，验证了将其作为默认方案使用的建议（即推荐使用 RBR）。
• 胜算比 vs. 相关系数： 在一项临床试验应用（肩尖痛数据）中，使用非结构化工作相关矩阵进行拟合会导致数值困难（不收敛、估计值不可行）。相比之下，胜算比参数化提供了稳定的估计，证明了其在小样本下对二项关联进行灵活建模的优越性。

意义与主张
本文声称提供了一个统一的 GEE 偏差削减框架，该框架：

1. 明确考虑了工作协方差对均值参数的依赖性，从而保证了在均值依赖型方差函数（二项/泊松）中实现一阶偏差削减，而以往的方法在此处失效。
2. 将偏差削减扩展到相关二项数据的胜算比参数化，为受限于小样本中可达性约束的基于相关系数的方法提供了稳定的替代方案。
3. 包含并阐明了现有方法（Paul 和 Zhang [2014]；Lunardon 和 Scharfstein [2017]）之间的关系，将它们展示为所提出的稳健和天真框架下的特例。
4. 为普通 GEE 失效（例如分离现象）的情况提供了实用的解决方案，通过可以由 Firth 偏差削减 GLM 进行初始化的全迭代偏差削减估计量来解决。

作者得出结论，稳健偏差削减（RBR）估计量（通过 R 包 geer 实现）应作为中小样本量的实际默认选择，因为它在保持普通 GEE 的渐近性质和效率的同时，有效地降低了偏差。