Bias-Reduced GEE via Adjusted Estimating Equations, with Odds-Ratio Extensions

Technische Samenvatting: Bias-reductie in GEE via aangepaste schattingsvergelijkingen, met Odds-Ratio uitbreidingen

Probleemstelling
Generalized Estimating Equations (GEE), geïntroduceerd door Liang en Zeger [1986], zijn een standaardmethode voor het analyseren van gecorreleerde gegevens, zoals bij longitudinale studies. Hoewel GEE-schatters consistent en asymptotisch normaal zijn onder milde regulariteitsvoorwaarden, kunnen ze aanzienlijke bias vertonen in kleine tot matige steekproeven van onafhankelijke clusters. Deze bias heeft invloed op de Wald-type inferentie, wat leidt tot opgeblazen Type I-foutpercentages.

Bestaande literatuur over bias-reductie voor GEE kampt met verschillende beperkingen. Ten eerste behandelen methoden van Paul en Zhang [2014] en Lunardon en Scharfstein [2017] de werkende covariantie-matrices vaak als vast ten opzichte van de gemiddelde parameters. Deze vereenvoudiging houdt geen rekening met de afhankelijkheid van de variantie van het gemiddelde in binaire en Poisson-responsen, wat eerste-orde bias-reductie in deze veelvoorkomende settings verhindert. Ten tweede vertrouwen bestaande bias-correctie methoden voor binaire responsen op correlatiecoëfficiënt-parametrisaties. Deze parametrisaties zijn onderhevig aan restrictieve haalbaarheidsbeperkingen (Fréchet-grenzen) opgelegd door marginale gemiddelden, wat kan leiden tot correlatieschattingen die buiten de toelaatbare bereiken vallen of de werkende correlatiematrix niet-positief definiet maken, met name in kleine steekproeven. Ten slotte vereisen bestaande bias-gecorrigeerde schatters een goed gedefinieerde gewone GEE-schatter als startpunt, wat hen numeriek instabiel of ontoepasbaar maakt in gevallen van separatie of bijna-separatie.

Methodologie
Het artikel ontwikkelt een verenigd eerste-orde bias-reductiekader door de GEE-schatter in te bedden in het geklusterde M-schattingskader, voortbouwend op de robuuste bias-reductie methodologie van Kosmidis en Lunardon [2024].

1. Bias-reducerende aanpassing: De auteurs leiden een expliciete doel-aanpassing af, $\Lambda_G$, voor de GEE-schattingsvergelijkingen. Deze afleiding behandelt de schatter als een M-schatter en houdt expliciet rekening met de afhankelijkheid van de werkende covariantie-matrices van de gemiddelde parameters. De ideale aanpassing richt zich op de leidende bias-term, $\Lambda_G$, die afhangt van onbekende covariantie-matrices.
2. Drie implementeerbare schatters: Om de aanpassing praktisch bruikbaar te maken, worden drie benaderingen geconstrueerd:
   • Robuuste aanpassing (RBR): Vervangt onbekende covariantie-matrices door onbevooroordeelde empirische analogen ($S_i S_i^\top$). Deze schatter bereikt eerste-orde bias-reductie, ongeacht of de werkende associatiestructuur correct gespecificeerd is.
   • Naïeve aanpassing (NBR): Gaat ervan uit dat de werkende covariantie gelijk is aan de ware covariantie. Dit nest de schatters van Paul en Zhang [2014] als een speciaal geval (waarbij de afhankelijkheid van de variantie van het gemiddelde wordt genegeerd). Het bereikt bias-reductie als de associatie correct gespecificeerd is of onder specifieke condities zelfs bij misspecificatie.
   • Empirische aanpassing (EBR): Vervangt alle verwachtingen door steekproef-analogen. Hoewel theoretisch geldig, kan dit de variantie in eindsteekproeven vergroten en wordt het alleen aanbevolen als een fallback wanneer de robuuste procedure numeriek instabiel is.
3. Eén-stap bias-gecorrigeerde analogen: Computationeel gemakkelijke één-stap schatters worden afgeleid door de aanpassing toe te passen op de gewone GEE-schatting. Deze vermijden het itereren van de aangepaste vergelijkingen maar vereisen het bestaan van de gewone GEE-oplossing.
4. Odds-ratio parametrisatie: Het kader wordt uitgebreid naar gecorreleerde binaire gegevens met behulp van paarwijze odds-ratio parametrisaties (Lipsitz et al., 1991; Carey et al., 1993). Deze aanpak vermijdt de restrictieve haalbaarheidsbeperkingen van correlatiecoëfficiënten. De auteurs leiden de noodzakelijke aanpassingen ($\Lambda_{OR}$) af voor deze parametrisatie, wat de eerste bias-gereduceerde en bias-gecorrigeerde GEE-schatters onder odds-ratio modellering oplevert.
5. Inferentie: Voor inferentie in kleine steekproeven raden de auteurs de kleine-steekproef aangepaste covariantie-schatter van Morel et al. [2003] ($\hat{\Sigma}_M$) aan in plaats van de standaard sandwich-schatter.

Belangrijkste Resultaten
Simulatiestudies met 10.000 Monte Carlo replicaties voor gecorreleerde binaire (probit model) en Poisson responsen werden uitgevoerd over diverse clustergroottes ($N \in \{20, 35, 50, 100, 500\}$) en missingness-patronen (MCAR monotone dropout).

• Bias-reductie: De Robuuste Bias-gereduceerde (RBR) schatter verminderde consequent de bias in eindsteekproeven vergeleken met gewone GEE, met name voor tijdvariërende covariabelen en in kleine tot matige steekproeven. De bias-reductie was het meest uitgesproken voor binaire responsen.
• Efficiëntie en Dekking: De RBR-schatter behield een efficiëntie die vergelijkbaar is met gewone GEE. De empirische dekking van nominale 95% Wald betrouwbaarheidsintervallen gebaseerd op $\hat{\Sigma}_M$ lag dicht bij het nominale niveau voor RBR, terwijl gewone GEE vaak onderdekking vertoonde in kleine steekproeven.
• Robuustheid tegen Misspecificatie: De RBR-schatter presteerde goed, zelfs wanneer de werkende associatiestructuur werd misspecificeerd. De Naïeve Bias-gereduceerde (NBR) schatter vertoonde ook bias-reductie onder misspecificatie in bepaalde scenario's, wat de theoretische bevindingen bevestigt.
• Numerieke Stabiliteit: De Empirische Bias-gereduceerde (EBR) schatter vertoonde numerieke instabiliteit in kleine steekproeven met ontbrekende gegevens, waarbij lagere convergentiecijfers en opgeblazen standaardfouten werden waargenomen, wat de aanbeveling om RBR als standaard te gebruiken valideert.
• Odds-Ratio versus Correlatie: Bij een klinische trial toepassing (shoulder-tip pain data) leidde het fitten van het model met een ongestructureerde werkende correlatiematrix tot numerieke problemen (niet-convergentie, ontoelaatbare schattingen). In tegenstelling hiertoe leverde de odds-ratio parametrisatie stabiele schattingen op, wat de superioriteit ervan aantoont voor flexibele modellering van binaire associaties in kleine steekproeven.

Betekenis en Claims
Het artikel claimt het eerste verenigde kader te bieden voor bias-reductie in GEE dat:

1. Expliciet rekening houdt met de afhankelijkheid van de werkende covariantie van de gemiddelde parameters, waardoor een eerste-orde bias-reductie garandeert voor gemiddelde-afhankelijke variantiefuncties (binair/Poisson) waar vorige methoden faalden.
2. Bias-reductie uitbreidt naar odds-ratio parametrisaties voor gecorreleerde binaire gegevens, wat een stabiel alternatief biedt voor correlatie-gebaseerde methoden die lijden onder toelaatbaarheidsbeperkingen in kleine steekproeven.
3. Bestaande methoden (Paul en Zhang [2014]; Lunardon en Scharfstein [2017]) subsumeert en de relatie tussen hen verheldert, door hen te tonen als speciale gevallen van de voorgestelde robuuste en naïeve kaders.
4. Een praktische oplossing biedt voor situaties waar gewone GEE faalt (bijv. separatie) door volledig geïtereerde bias-gereduceerde schatters aan te bieden die geïnitialiseerd kunnen worden via Firth's bias-gereduceerde GLM.

De auteurs concluderen dat de Robuuste Bias-gereduceerde (RBR) schatter, geïmplementeerd in het R-pakket geer, de praktische standaard zou moeten zijn voor kleine tot matige steekproeven, met name voor gecorreleerde binaire gegevens, aangezien het de bias vermindert terwijl de asymptotische eigenschappen en efficiëntie van gewone GEE behouden blijven.