Lysosomal signaling pathways influence heart rhythm, and regulate atrial function
本研究表明，由 NAADP 介导的溶酶体钙信号通过调节起搏活动、影响 cAMP 产生以及以在心房颤动时发生改变的方式与相邻细胞器相互作用，从而调节心律和心房功能。
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人类的心脏以一种感觉像是自动运行的节奏跳动，然而它却是一台精密的机器，响应着身体需求的每一次变化。当我们运动或感到突然惊吓时，心脏必须加速，这种反应是由化学信号驱动的，这些信号告诉心肌细胞收缩得更有力、更迅速。几十年来，科学家们一直了解这种加速高度依赖钙，钙是一种作为心肌细胞“火花塞”的矿物质。他们知道钙储存在被称为肌质网的大型内部储罐中，肌质网通过释放钙来触发跳动，而其他储存位点（如为细胞提供能量的线粒体）也发挥着作用。然而，第三种存储容器——溶酶体，在心脏节律的背景下一直是一个谜。溶酶体是细胞内微小的酸性囊泡，通常作为回收中心，负责分解废物。虽然研究人员知道这些结构在其他类型的细胞中可以释放钙，但目前尚不清楚它们是否参与了跳动心脏那极其复杂的、分秒必争的计时过程，或者是否参与了像心房颤动这样危险的不规则节律的发展。
一个研究小组着手调查这些溶酶体是否作为心脏电系统的积极参与者。他们专注于一种名为 NAADP 的特定化学信使，已知这种信使会触发溶酶体释放钙。通过结合使用小鼠的活体心脏组织、豚鼠的离体心肌细胞以及在实验室中培养的人类心肌细胞，他们测试了阻断溶酶体释放钙后会发生什么。在健康的心脏组织中，当暴露于肾上腺素类化学物质时，心率会自然增加。研究人员发现，当他们阻止溶酶体释放钙时，心脏对这些信号做出反应并加速的能力显著减弱。心脏仍在跳动，但无法像预期的那样大幅度或快速地加速。这种效应不仅在整体组织中观察到了，在产生自身节律的单个心肌细胞中也是如此，这表明溶 Lysosomes 是心脏内部时钟机构的关键组成部分。
研究进一步深入探讨了这种钙释放是如何影响心脏速度的。研究人员发现了溶酶体与控制心率的化学信号之间的一种新联系。当溶酶体释放钙时，它会触发一种称为环磷酸腺苷（cAMP）的分子水平上升，该分子作为一种二级信号，指示心脏跳动得更快。即使在研究人员阻断了其他来源的钙时，这种情况仍然发生，这证明了溶酶体是在独立驱动这一特定信号。他们追踪了这一路径，发现来自溶酶体的钙可能会激活一种称为 CaMKII 的酶，进而增强加速信号的产生。这一机制似乎是心脏应对压力时的一个独特且必要的步骤，与更广为人知的钙系统协同工作。
为了观察这种机制在心脏患病时是否会发生变化，团队检查了患有心房颤动（一种心脏跳动混乱的疾病）的山羊和人类的心脏组织。利用强大的电子显微镜，他们观察了心肌细胞内溶酶体的物理排列情况。在健康的心脏中，溶 lys 位于与其他钙储存罐及能量发生器特定的距离。在患病的心脏中，这种排列被破坏了。溶酶体变得更大，并向线粒体移动，同时稍微远离了钙储存罐。这种物理重组表明，疾病改变了细胞本身的架构，可能破坏了维持稳定节律所需的精确通信线路。研究人员还分析了人类心脏组织中的蛋白质，发现患者体内负责溶酶体功能的机制发生了改变。
这些发现表明，溶酶体在心脏中不仅仅是一个被动的废物箱，还是一个活跃的节律调节器。通过释放钙，它有助于产生允许心脏在需要时加速的化学信号。当这个系统被阻断时，心脏会失去充分应对压力的能力。当心脏患病时，这些溶酶体的物理布局会发生变化，这可能导致心房颤动中出现的不规则节律。这项研究并未提供即时的疗法，但它识别了拼图中的一个新碎片，表明心脏节律的健康取决于这些细胞内微小酸性囊泡的精确位置和功能。
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