Endocrine-Adapted Pituitary Macrophages Regulate Gonadotropin Secretion through CXCL5-CXCR2-MAPK Signaling
本研究确定了垂体巨噬细胞是调节促性腺激素分泌的关键内分泌-免疫整合器，其通过独特的 CXCL5-CXCR2-MAPK 信号通路发挥作用，揭示了它们在维持生殖健康中的关键作用，并将慢性炎症与生殖系统疾病联系起来。
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人体的生殖系统依赖于一个被称为下丘脑-垂体-性腺轴的精密指挥链。位于顶端的是下丘脑，这是一个大脑区域，负责向位于大脑下方的微小器官——垂体发送化学信号。垂体充当着主控制台的角色，接收这些信号并释放自身的激素，以告知卵巢或睾丸何时产生性激素。这一系统必须保持完美的平衡，生殖功能才能正常运作。几十年来，科学家们已经了解了激素之间是如何相互交流的，但他们对同样居住在这些器官中的免疫细胞关注较少。虽然已知炎症会破坏这一系统，但居住在垂体内部的特定免疫细胞的具体作用一直是一个谜。
一项新的研究揭示了垂体中存在着一群独特的免疫细胞——巨噬细胞，它们是激素调节的积极参与者，而非仅仅是消极的防御者。这些发现于垂体的细胞与身体其他部位的免疫细胞不同。研究人员发现，这些垂体巨噬细胞不仅能对抗感染，还能主动产生并释放激素和化学信号，直接影响腺体释放生殖激素的能力。当这些特定的细胞被移除时，即使大脑正在发送启动过程的正确信号，体内的促黄体生成素（LH）和促卵泡生成素（FSH）水平也会显著下降。这一发现表明，免疫系统与激素系统之间的联系比此前认为的要紧密得多，免疫细胞是生产生殖激素的重要伙伴。
为了理解这些细胞是如何工作的，研究人员首先观察了健康小鼠的垂体，以识别其中存在的免疫细胞。他们发现，巨噬细胞构成了该器官中免疫细胞的大部分。与大脑中被称为小胶质细胞的免疫细胞不同，这些垂体巨噬细胞具有独特的遗传特征，与周围的内分泌性质相匹配。在一项令人惊讶的发现中，研究人员发现这些免疫细胞正在积极制造生长激素和催乳素蛋白，而这两种激素通常仅由腺体的主要激素分泌细胞产生。通过使用一种仅隔离正在被积极翻译成蛋白质的信息的技术，他们证实了这些免疫细胞不仅仅是持有邻近细胞的零散遗传物质，而是真的在自行制造这些激素。
随后，团队测试了移除这些细胞后会发生什么。在实验室实验中，他们提取了小鼠的垂体细胞并过滤掉了巨噬细胞。如果没有这些免疫细胞，即使受到来自大脑的自然信号刺激，剩余的组织产生的促黄体生成素和促卵泡生成素也会显著减少。为了验证这在活体动物中是否成立，他们开发了一种方法，可以在不影响体内其他免疫细胞的情况下，选择性地消除小鼠垂体内的这些特定巨噬细胞。他们使用一种病毒来传递一种遗传开关，导致仅有垂体巨噬细胞发生自我毁灭。在这些被移除细胞的小鼠中，血液中的生殖激素水平大幅下降。这些小鼠仍有正常的月经周期，但其身体无法产生繁殖所需的必要激素激增。这证明了免疫细胞对于垂体履行其职责至关重要。
研究人员随后询问这些细胞是如何与产生激素的细胞进行沟通的。他们分析了巨噬细胞释放的化学信号，并发现了两个关键角色：一种被称为 CXCL5 的蛋白质和另一种被称为干扰素-γ（IFN-γ）的蛋白质。当巨噬细胞被移除时，这些信号水平下降，激素输出也随之下降。进一步的实验表明，CXCL5 就像一把钥匙，可以开启激素产生细胞表面的特定受体。一旦该受体被激活，就会触发细胞内部的连锁反应，从而促进促黄体生成素的产生和释放。这一过程与来自大脑的信号协同工作。研究显示，免疫信号并不是取代大脑的指令，而是增强了细胞对指令的响应能力。如果没有免疫细胞的贡献，激素产生细胞的响应性就会降低，生殖系统也会因此失调。
这项工作重塑了人们对垂体的理解，即垂体是一个免疫细胞与激素细胞并肩工作的场所。它揭示了免疫系统不仅是应对损伤或感染的防御力量，也是维持人体生殖周期运行的基础机制之一。免疫细胞能够产生激素并直接调节其释放的发现，为理解炎症如何导致生殖障碍打开了一扇新的窗口。如果慢性炎症破坏了这些垂体巨噬细胞的功能，这或许可以解释为什么会出现多囊卵巢综合征或其他激素失衡的情况。通过识别这些细胞使用的特定化学通路，这项研究为管理人类生殖的复杂网络提供了更清晰的图景，表明免疫系统的健康与激素系统的健康是密不可分的。
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