Endocrine-Adapted Pituitary Macrophages Regulate Gonadotropin Secretion through CXCL5-CXCR2-MAPK Signaling

Het voortplantingssysteem van het lichaam vertrouwt op een delicate commandostructuur die bekend staat als de hypothalamus-hypofyse-gonade-as. Aan de top staat de hypothalamus, een regio in de hersenen die chemische signalen naar de hypofyse stuurt, een klein orgaan dat onder de hersenen verborgen ligt. De hypofyse fungeert als een centrale schakelbord, dat die signalen ontvangt en eigen hormonen afgeeft om de eierstokken of testikels aan te sturen wanneer ze geslachtshormonen moeten produceren. Dit systeem moet perfect in balans blijven om de voortplanting correct te laten functioneren. Decennialang hebben wetenschappers begrepen hoe hormonen met elkaar communiceren, maar ze hebben minder aandacht besteed aan de immuuncellen die ook in deze organen leven. Hoewel bekend is dat ontsteking dit systeem verstoort, bleef de specifieke rol van de immuuncellen die zich binnen de hypofyse zelf bevinden een mysterie.

Een nieuwe studie heeft onthuld dat de hypofyse de thuisbasis is van een unieke populatie immuuncellen genaamd macrofagen, die fungeren als actieve deelnemers aan de hormoonregulatie in plaats van slechts passieve verdedigers. Deze cellen, die in de hypofyse worden gevonden, verschillen van de immuuncellen die in andere delen van het lichaam voorkomen. De onderzoekers ontdekten dat deze hypofysaire macrofagen meer doen dan alleen infecties bestrijden; ze produceren en laten actief hormonen en chemische signalen vrij die de capaciteit van de klier om voortplantingshormonen af te geven direct beïnvloeden. Wanneer deze specifieke cellen worden verwijderd, dalen de niveaus van luteïniserend hormoon en follikelstimulerend hormoon aanzienlijk, zelfs wanneer de hersenen de juiste signalen sturen om het proces te starten. Deze bevinding suggereert dat het immuunsysteem en het hormoonsysteem veel nauwer met elkaar verweven zijn dan voorheen gedacht, waarbij immuuncellen essentiële partners zijn in de productie van voortplantingshormonen.

Om te begrijpen hoe deze cellen werken, keken de onderzoekers eerst naar de hypofyseklieren van gezonde muizen om de aanwezige immuuncellen te identificeren. Ze vonden dat macrofagen de overgrote meerderheid van de immuunpopulatie in dit orgaan vormen. In tegenstelling tot de immuuncellen in de hersenen, die bekend staan als microglia, hebben deze hypofysaire macrofagen een onderscheidend genetisch profiel dat overeenkomt met de endocriene aard van hun omgeving. In een verrassende ontdekking stelden de onderzoekers vast dat deze immuuncellen actief eiwitten maken voor groeihormoon en prolactine, twee hormonen die normaal gesproken alleen door de belangrijkste hormoonproducerende cellen van de klier worden geproduceerd. Met behulp van een techniek die alleen de berichten isoleert die actief worden vertaald naar eiwitten, bevestigden zij dat deze immuuncellen deze hormonen niet alleen toevallig vasthouden uit naburige cellen, maar ze daadwerkelijk zelf fabriceren.

Het team testte vervolgens wat er gebeurt als deze cellen worden verwijderd. In laboratoriumexperimenten namen ze hypofysecellen van muizen en filterden de macrofagen eruit. Zonder deze immuuncellen produceerde het resterende weefsel aanzienlijk minder luteïniserend hormoon en follikelstimulerend hormoon, zelfs wanneer het werd gestimuleerd door de natuurlijke signalen van de hersenen. Om te zien of dit ook in een levend dier standhield, ontwikkelden ze een methode om specifiek deze macrofagen in de hypofyseklieren van muizen te elimineren zonder de immuuncellen in de rest van het lichaam aan te tasten. Ze gebruikten een virus om een genetische schakelaar toe te dienen die ervoor zorgde dat alleen de hypofysaire macrofagen zelfvernietiging ondergingen. Bij de muizen waar deze cellen werden verwijderd, daalden de niveaus van voortplantingshormonen in het bloed scherp. De muizen hadden nog steeds normale menstruatiecycli, maar hun lichaam kon niet de noodzakelijke hormonale pieken genereren die vereist zijn voor voortplanting. Dit bewees dat de imluuncellen essentieel zijn voor de hypofyse om haar werk te kunnen doen.

De onderzoekers vroegen zich vervolgens af hoe deze cellen communiceren met de hormoonproducerende cellen. Ze analyseerden de chemische signalen die de macrofagen afgeven en vonden twee belangrijke spelers: een eiwit genaamd CXCL5 en een ander genaamd interferon-gamma. Wanneer de macrofagen werden verwijderd, daalden de niveaus van deze signalen, en daarmee ook de hormoonproductie. Verdere experimenten toonden aan dat CXCL5 werkt als een sleutel die een specifieke receptor op het oppervlak van de hormoonproducerende cellen ontgrendelt. Zodra deze receptor wordt geactiveerd, zet dit een kettingreactie in de cel in gang die de productie en afgifte van luteïniserend hormoon stimuleert. Dit proces werkt samen met de signalen die van de hersenen komen. De studie toonde aan dat het immuunsignaal het commando van de hersenen niet vervangt, maar de capaciteit van de cel om daarop te reageren juist versterkt. Zonder de bijdrage van de immuuncel zijn de hormoonproducerende cellen minder responsief, waardoor het voortplantingssysteem tekortschiet.

Dit werk herstructureert het begrip van de hypofyse als een plek waar immuuncellen en hormooncellen zij aan zij werken. Het onthult dat het immuunsysteem niet alleen een defensiemacht is die reageert op letsel of infectie, maar ook een fundamenteel onderdeel is van de machinerie die de voortplantingscyclus van het lichaam draaiende houdt. De ontdekking dat immuuncellen hormonen kunnen produceren en de afgifte ervan direct kunnen reguleren, opent een nieuw venster naar hoe ontsteking voor verstoringen in de voortplanting kan zorgen. Als chronische ontsteking de functie van deze hypofysaire macrofagen verstoort, zou dit kunnen verklaren waarom aandoeningen zoals het polycystisch ovariëel syndroom of andere hormonale onevenwichtigheden voorkomen. Door de specifieke chemische paden te identificeren die deze cellen gebruiken, biedt de studie een duidelijker beeld van het complexe netwerk dat de menselijke voortplanting beheerst, wat suggereert dat de gezondheid van het immuunsysteem onlosmakelijk verbonden is met de gezondheid van het hormoonsysteem.