Isolation and characterisation of Nipah virus neutralising candidate therapeutic monoclonal antibodies from an mRNA-immunised pig
本研究证明了 mRNA 免疫猪模型在分离针对 G 糖蛋白不同表位的创新尼帕病毒中和单克隆抗体方面的效用，其中一个特定候选抗体（mAb A2）在与现有的标准单抗 m102.4 结合使用时，表现出增强的治疗潜力，从而实现了对致死性病毒挑战的完全保护。
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尼帕病毒（Nipah virus）是一种危险的病原体，它从果蝠传播给人类，经常导致严重的疾病并伴有极高的致死率。它通过接触受感染的分泌物进行传播，也可以在人与人之间传播。虽然这种病毒是一个已知的威胁，但目前还没有获批的疫苗或药物可以在感染发生后进行治疗。科学家们早已知道，抗体（免疫系统中专门猎杀入侵者的特化蛋白质）可以阻止这种病毒。其中一种抗体已经在临床试验中展现出了前景，但仅仅依赖一种武器是冒险的；病毒可能会发生突变以逃避它。为了建立更强大的防御体系，研究人员需要寻找能够以不同方式攻击病毒的新抗体，理想情况下是将它们结合成一种强大的“鸡尾酒”疗法，使病毒更难逃脱。
为了寻找这些新的防御者，研究团队转向了一个意想不到的来源：猪。猪不仅是该病毒潜在的中间宿主，也是人类免疫反应的极佳模型。科学家们用一种现代 mRNA 疫苗为一组猪接种了疫苗，旨在教导免疫系统识别尼帕病毒。这种疫苗包含了制造病毒特定部分——一种被称为 G 糖蛋白（G glycoprotein）的蛋白质——的指令，该蛋白质位于病毒表面，就像一把用来解锁人类细胞的钥匙。在为猪接种疫苗后，它们的免疫系统产生了广泛的抗体。随后，研究人员从这些动物身上采集血细胞，以分离出那些对病毒结合最有效的特定抗体。
通过这一过程，团队成功分离出了五种能紧密结合病毒的不同抗体。其中一种被命名为 A2 的抗体特别特殊，因为它也能识别一种相关的病毒——亨德拉病毒（Hendra），这表明它可能具有广泛的保护范围。在实验室测试中，这五种抗体都能中和一种在马来西亚发现的尼帕病毒版本，但只有 A2 抗体也能阻止在孟加拉国发现的毒株。这是一个至关重要的区别，因为这两个毒株略有不同，而一种治疗手段需要对两者都有效才算真正有效。研究人员发现，抗体 A2 和另一种强效抗体 C1 的作用方式彼此不会冲突，也不会与现有的领先候选抗体发生冲突。这意味着它们有可能被组合在一起使用，而不会互相干扰。
为了准确理解这些新抗体是如何发挥作用的，科学家们使用了一种名为冷冻电子显微镜（cryo-electron microscopy）的强大成像技术，拍摄了抗体附着在病毒蛋白质上的详细三维图像。他们发现，这些抗体并没有阻挡病毒通常抓取人类细胞的特定位点。相反，它们附着在病毒表面的不同部位。这一发现表明，这些抗体不仅仅是“堵住了门”；它们很可能“卡住了机制”，即干扰了病毒与细胞融合或改变形状以进入细胞的过程。图像还揭示了为什么一种抗体能针对两种病毒毒株而另一种则不能：第二种抗体所针对的病毒部分在两种毒株之间存在微小差异，使得该抗体难以牢牢抓住孟加拉国的版本。
最后的测试将研究从实验室带到了活体模型。研究人员将新抗体 A2 给到仓鼠，随后让这些仓鼠暴露在致命的孟加拉国毒株病毒之下。虽然仅使用 A2 抗体挽救了 60% 的动物，但还不足以救活所有人。然而，当研究人员将新抗体 A2 与现有的领先候选抗体结合使用时，结果实现了完全保护；所有的动物都存活了下来。这一结果证明，将针对病毒不同部分的抗体混合使用，会比单独使用其中任何一种产生更强大的盾牌。这项研究证实了猪可以作为发现这些治疗工具的宝贵来源，并强调了通过结合不同的抗体来创造一种既强大又难以被病毒击败的疗法的潜力。
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