Predicting single mutation effects on binding affinity at protein-protein interfaces based on MMPBSA calculations
本文提出了一种基于 MMPBSA 计算的、用户友好的物理驱动工作流，用于准确预测单氨基酸取代对蛋白质-蛋白质及蛋白质-多肽结合亲和力的影响，并证明其在包括 SARS-CoV-2 刺突蛋白复合物在内的多种靶点上的表现达到或超过了既有方法。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
蛋白质是生命的劳模，它们是微小的分子机器，通过折叠成特定的形状来执行任务，从在血液中携带氧气到对抗感染。通常，这些蛋白质必须寻找并锁定在其他蛋白质上才能发挥功能，这一过程是由其表面的精确契合所驱动的。当其中一个蛋白质中的一个构建模块（即氨基酸）发生变化时，就像更换墙壁中的一块砖头一样；有时结构依然稳固，但有时整个连接会变弱或失效。准确预测单个变化将如何改变这种结合强度是科学家面临的一大挑战。如果他们能可靠地做到这一点，他们就能设计更好的药物，工程化酶来清理污染，或者理解为什么某些基因突变会导致疾病。多年来，研究人员一直试图构建能够计算这些变化的计算机程序，但结果往往时好时坏，难以在速度与准确性之间取得平衡。
德国拜罗伊特大学的一个研究小组开发了一种制造这些预测的新方法，提供了一个既快速又出奇准确的工具。他们的方法依赖于一种称为 MMPBSA 的方法，即分子力学泊松-玻尔兹曼表面积法。简单来说，这是一种基于物理学的计算，用于估算将两个蛋白质结合在一起所需的能量。该团队意识到，虽然现有的计算机程序可以猜测蛋白质的能量，但它们往往会忽略由单个突变引起的细微变化。为了解决这个问题，研究人员利用了大量的实验数据——超过 1,600 个记录在案的实例，这些实例记录了科学家如何测量单个氨基酸变化对蛋白质结合的影响——并利用这些数据来训练他们的新评分系统。他们并没有依赖于仅从数据中学习模式的复杂人工智能，而是构建了一个直观的数学模型，该模型权衡了不同的物理作用力，例如原子如何相互吸引或排斥，以及水分子如何与蛋白质表面相互作用。
研究人员将他们的新方法与两个成熟的竞争对手进行了测试：一个是广泛使用的软件 FoldX，它依赖于经验规则；另一个是前沿的深度学习工具 DDMut-PPI，它使用人工智能。他们首先在用于训练人工智能模型的相同数据集上运行了计算。在这里，深度学习工具表现得异常出色，正确预测了大多数突变的结果。然而，这个高分是在预料之中的，因为该人工智能是专门针对这些数据进行训练的。真正的考验出现在团队将所有三种方法应用于全新的场景时，即计算机模型从未见过的数据场景。在一项测试中，他们观察了导致新冠肺炎（COVID-19）的病毒刺突蛋白中的突变，特别是它如何与人类细胞结合。在另一项测试中，他们检查了旨在抓取特定肽链的工程化蛋白质。
在这些全新的、未见过的场景中，结果发生了剧烈的转变。在训练数据上表现优异的深度学习工具在正确排列突变顺序方面显得力不从心，难以区分有益变化和有害变化。传统的软件 FoldX 产生了许多巨大的误差，经常预测一次突变会产生巨大影响，而实际上并无影响，反之亦然。相比之下，新的基于 MMPBSA 的方法保持了稳定的性能。它成功预测了病毒刺突蛋白和工程化蛋白质中的结合强度，达到了或超过了其他工具的准确度。研究人员发现，他们的方法在处理带电粒子和水相互作用的复杂物理过程方面表现尤为出色，而这些过程通常是其他程序出错的根源。他们还发现，引入一个关于单个蛋白质片段稳定性而非仅仅是它们之间结合强度的项，对于获得正确答案至关重要。
这项研究表明，虽然人工智能非常强大，但它有时会变得过于专注于它所学习的数据，从而在面对新的生物学难题时无法适应。基于物理学的方法通过依赖自然界的根本法则而非记忆模式，在应用于不同类型的蛋白质和结构时表现得更加稳健。该团队已将其工作流程向公众开放，允许其他科学家使用该工具来优先筛选需要在实验室进行测试的突变。通过在进行昂贵的实验之前过滤掉最有希望的候选对象，这种方法可以加速新疗法的开发以及更优生物工具的工程化。这项工作证明，有时回归基本原理并仔细权衡所起作用的物理力量，比使用最复杂的算法能产生更可靠的结果，尤其是当目标是理解分子上的微小变化如何波及并改变一个生命系统的行为时。
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