Predicting single mutation effects on binding affinity at protein-protein interfaces based on MMPBSA calculations
本論文は、MMPBSA計算を用いた、単一アミノ酸置換がタンパク質間およびタンパク質・ペプチド間の結合親和性に及ぼす影響を正確に予測するための、ユーザーフレンドリーな物理ベースのワークフローを提示しており、SARS-CoV-2スパイクタンパク質複合体を含む多様な標的にわたり、既存の手法と同等またはそれを上回る性能を実証している。
原論文は CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) でライセンスされています。 これは査読を受けていないプレプリントのAI生成解説です。医学的助言ではありません。この内容に基づいて健康上の判断をしないでください。 免責事項の全文を読む
タンパク質は生命の働き手であり、血液中で酸素を運んだり感染症と戦ったりするなど、特定の形状に折りたたまれて任務を遂行する微小な分子機械です。多くの場合、これらのタンパク質は機能するために他のタンパク質を見つけ出し、そこに結合する必要があります。このプロセスは、それらの表面の精密な適合によって駆動されます。タンパク質の中のたった一つの構成要素、すなわちアミノ酸が変化すると、それは壁の一つのレンガを交換するようなものです。時には構造がしっかりと維持されることもありますが、他の時には結合全体が弱まったり、失敗したりすることもあります。単一の変化がどのように結合の強さを変えるかを正確に予測することは、科学者にとって大きな課題となっています。もしこれが確実にできれば、より優れた医薬品を設計したり、汚染物質を浄化するための酵素を設計したり、あるいは特定の遺伝子変異がなぜ疾患を引き起こすのかを理解したりすることができるでしょう。長年、研究者たちはこれらの変化を計算できるコンピュータプログラムの構築を試みてきましたが、その結果は当たり外れが大きく、速度と精度のバランスを取ることに苦慮してきました。
ドイツのバイロイ・トリー大学の研究チームは、迅速かつ驚くほど正確な予測を可能にするツールとなる、新しい手法を開発しました。彼らのアプローチは、MMPBSA（分子力学・ポアソン・ボルツマン表面積法）と呼ばれる手法に基づいています。簡単に言えば、これは2つのタンパク質を結合させるためにどれだけのエネルギーが必要かを推定する、物理学に基づいた計算です。研究チームは、既存のコンピュータプログラムはタンパク質のエネルギーを推測できるものの、単一の変異による微妙な変化を見逃しがちであることに気づきました。これを解決するため、研究者たちは、科学者が単一のアミノ酸の変化がタンパク質の結合にどのように影響するかを測定した1,600件以上の実験データの膨大なコレクションを用い、新しいスコアリングシステムを訓練しました。彼らは、データからパターンを学習する複雑な人工知能に頼るのではなく、原子同士が引き合ったり反発したりする仕組みや、水分子がタンパク質表面とどのように相互作用するかといった、さまざまな物理的な力を重み付けする、明快な数学的モデルを構築しました。
研究チームは、彼らの新しい手法を、経験的なルールに依存するFoldXという広く使われているソフトウェアと、人工知能を使用する最先端のディープラーニングツールであるDDMut-PPIという2つの確立された競合相手と比較してテストしました。まず、彼らは人工知能の訓練に使用されたものと同じデータセットに対して計算を実行しました。ここでは、ディープラーニングツールが非常に優れた性能を発揮し、ほとんどの変異に対して正しい予測を行いました。しかし、この高いスコアは予想通りであり、その人工知能がまさにそれらの数値に基づいて訓練されていたためです。真のテストは、チームがこれまでに見たことのない全く新しいシナリオに3つの手法すべてを適用した時に行われました。一つのテストでは、新型コロナウイルスのスパイクタンパク質における変異、具体的にはそれがヒト細胞にどのように結合するかを調べました。別のテストでは、特定のペプチド鎖を掴むように設計されたエンジニアリングタンパク質を調べました。
これらの未知の状況において、結果は劇的に変化しました。訓練データに対して優れた成績を収めていたディープラーニングツールは、変異の順位付けに苦戦し、有益な変化と有害な変化を区別する能力が低いことが示されました。従来のソフトウェアであるFoldXは多くの大きなエラーを生じさせ、変異が全く影響を与えない場合でも、あるいはその逆の場合でも、多大な影響があると予測してしまうことがよくありました。対照的に、新しいMMPBSAベースの手法は安定したパフォーマンスを維持しました。この手法は、ウイルス由来のスパイクタンパク質とエンジニアリングされたタンパク質の両方において、結合の強さを正確に予測し、他のツールの精度に匹らぬか、それを上回る結果を出しました。研究者たちは、彼らの手法が、他のプログラムでエラーの原因となりやすい電荷を持つ粒子の複雑な物理学や水との相互作用を扱うことに特に優れていることを発見しました。また、単に結合部分だけでなく、個々のタンパク質片の安定性に関する項を含めることが、正しい答えを得るために極めて重要であることも発見しました。
この研究は、人工知能は強力ではあるものの、学習したデータに特化しすぎてしまい、新しい生物学的なパズルに直面した際に適応できないことがあることを示唆しています。物理学に基づいたアプローチは、記憶されたパターンではなく自然の基本法則に依拠しているため、異なる種類のタンパク質や構造に対しても、より堅牢であることが証明されました。チームは彼らのワークフローを公開しており、他の科学者が実験室でテストすべき変異を優先順位付けするためにこのツールを使用できるようにしています。最も有望な候補を、高価な実験を行う前にフィルタリングすることで、この手法は新しい治療法の開発や、より優れた生物学的ツールの設計を加速させることができます。この研究は、時には第一原理に立ち返り、作用している物理的な力を注意深く検討することが、最も複雑なアルゴリズムよりも信頼できる結果をもたらすことがあることを示しています。特に、分子の微小な変化がいかにして生命システムの挙動を変えるまで波及するかを理解することが目的である場合にはなおさらです。
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