Predicting single mutation effects on binding affinity at protein-protein interfaces based on MMPBSA calculations
यह शोध पत्र SARS-CoV-2 स्पाइक प्रोटीन कॉम्प्लेक्स सहित विविध लक्ष्यों पर प्रदर्शन करते हुए, प्रोटीन-प्रोटीन और प्रोटीन-पेप्टाइड बाइंडिंग एफिनिटी पर एकल अमीनो एसिड प्रतिस्थापन के प्रभावों की सटीक भविष्यवाणी करने के लिए MMPBSA गणनाओं का उपयोग करने वाला एक उपयोगकर्ता के अनुकूल, भौतिकी-आधारित वर्कफ़्लो प्रस्तुत करता है, जो स्थापित विधियों के बराबर या उनसे बेहतर प्रदर्शन प्रदर्शित करता है।
मूल पेपर CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) के तहत लाइसेंस किया गया है। यह एक ऐसे प्रीप्रिंट की AI से तैयार की गई व्याख्या है जिसकी अभी सहकर्मी समीक्षा नहीं हुई है। यह चिकित्सकीय सलाह नहीं है। इस सामग्री के आधार पर स्वास्थ्य संबंधी फैसले न लें। पूरा डिस्क्लेमर पढ़ें
प्रोटीन जीवन के कार्यवाहक हैं, सूक्ष्म आणविक मशीनें जो विशिष्ट आकृतियों में मुड़कर कार्य करती हैं, जैसे कि रक्त में ऑक्सीजन ले जाना या संक्रमण से लड़ना। अक्सर, इन प्रोटीनों को कार्य करने के लिए अन्य प्रोटीनों को ढूँढना और उनसे जुड़ना पड़ता है, एक ऐसी प्रक्रिया जो उनकी सतहों के सटीक फिट होने से संचालित होती है। जब इनमें से किसी एक प्रोटीन में एक निर्माण खंड, या अमीनो एसिड बदल जाता है, तो यह एक दीवार में एक ईंट बदलने जैसा हो सकता है; कभी संरचना स्थिर रहती है, लेकिन कभी पूरा जुड़ाव कमजोर या विफल हो जाता है। एक एकल परिवर्तन इस बंधन की मजबूती को कैसे बदल देगा, इसका सटीक अनुमान लगाना वैज्ञानिकों के लिए एक बड़ी चुनौती है। यदि वे इसे विश्वसनीय रूप से कर पाते, तो वे बेहतर दवाएं डिजाइन कर सकते थे, प्रदूषण को साफ करने के लिए एंजाइम इंजीनियर कर सकते थे, या यह समझ सकते थे कि कुछ आनुवंशिक उत्परिवर्तन (म्यूटेशन) बीमारी का कारण क्यों बनते हैं। वर्षों से, शोधकर्ताओं ने ऐसे कंप्यूटर प्रोग्राम बनाने की कोशिश की है जो इन परिवर्तनों की गणना कर सकें, लेकिन परिणाम अक्सर मिले-जुले रहे हैं, क्योंकि वे गति और सटीकता के बीच संतुलन बनाने में संघर्ष करते रहे हैं।
जर्मनी के यूनिवर्सिटी ऑफ बायरेथ के शोधकर्ताओं की एक टीम ने इन भविष्यवाणियों को करने का एक नया तरीका विकसित किया है, जो एक ऐसा उपकरण प्रदान करता है जो तेज़ और आश्चर्यजनक रूप से सटीक है। उनका दृष्टिकोण MMPBSA पर आधारित है, जिसे 'मॉलिक्यूलर मैकेनिक्स पॉइसन-बोल्ट्ज़मैन सरफेस एरिया' कहा जाता है। सरल शब्दों में, यह एक भौतिकी-आधारित गणना है जो यह अनुमान लगाती है कि दो प्रोटीनों को एक साथ रखने के लिए कितनी ऊर्जा की आवश्यकता होती है। टीम ने महसूस किया कि जबकि मौजूदा कंप्यूटर प्रोग्राम प्रोटीन की ऊर्जा का अनुमान लगा सकते थे, वे अक्सर एक एकल उत्परिवर्तन के कारण होने वाले सूक्ष्म बदलावों को चूक जाते थे। इसे ठीक करने के लिए, शोधकर्ताओं ने प्रयोगात्मक डेटा का एक विशाल संग्रह लिया—1,600 से अधिक दर्ज मामले जहाँ वैज्ञानिकों ने मापा था कि एक एकल अमीनो एसिड परिवर्तन प्रोटीन बाइंडिंग को कैसे प्रभावित करता है—और अपने नए स्कोरिंग सिस्टम को प्रशिक्षित करने के लिए इसका उपयोग किया। वे केवल डेटा से पैटर्न सीखने वाले जटिल आर्टिफिशियल इंटेलिजेंस (AI) पर निर्भर नहीं थे; इसके बजाय, उन्होंने एक सीधा गणितीय मॉडल बनाया जो विभिन्न भौतिक बलों को तौलता है, जैसे कि परमाणु एक-दूसरे को कैसे आकर्षित या प्रतिकर्षित करते हैं और पानी के अणु प्रोटीन की सतह के साथ कैसे क्रिया करते हैं।
शोधकर्ताओं ने अपने नए तरीके का परीक्षण दो स्थापित प्रतिस्पर्धियों के विरुद्ध किया: एक व्यापक रूप से उपयोग किया जाने वाला सॉफ्टवेयर जिसे FoldX कहा जाता है, जो अनुभवजन्य नियमों (empirical rules) पर आधारित है, और एक अत्याधुनिक डीप लर्निंग टूल DDMut-PPI, जो आर्टिफिशियल इंटेलिजेंस का उपयोग करता है। उन्होंने पहले अपने कैलकुलेशन को उसी डेटासेट पर चलाया जिसका उपयोग आर्टिफिशियल इंटेलिजेंस मॉडल को प्रशिक्षित करने के लिए किया गया था। यहाँ, डीप लर्निंग ट meskipun उत्कृष्ट प्रदर्शन किया, इसने अधिकांश उत्परिवर्तनों के परिणामों की सही भविष्यवाणी की। हालाँकि, यह उच्च स्कोर अपेक्षित था, क्योंकि आर्टिफिशियल इंटेलिजेंस को विशेष रूप से उन्हीं नंबरों पर प्रशिक्षित किया गया था। असली परीक्षा तब हुई जब टीम ने तीनों तरीकों को पूरी तरह से नई स्थितियों में लागू किया जहाँ कंप्यूटर मॉडल ने पहले कभी डेटा नहीं देखा था। एक परीक्षण में, उन्होंने कोविड-19 पैदा करने वाले वायरस के स्पाइक प्रोटीन में उत्परिवर्तन को देखा, विशेष रूप से यह कि वह मानव कोशिकाओं से कैसे जुड़ता है। दूसरे में, उन्होंने विशिष्ट पेप्टाइड श्रृंखलाओं को पकड़ने के लिए डिज़ाइन किए गए इंजीनियर प्रोटीन की जांच की।
इन नई, अनदेखी स्थितियों में, परिणाम नाटकीय रूप से बदल गए। डीप लर्निंग टूल, जो अपने प्रशिक्षण डेटा पर उत्कृष्ट रहा था, उत्परिवर्तनों को सही ढंग से रैंक करने में संघर्ष कर रहा था, जिससे लाभकारी और हानिकारक परिवर्तनों के बीच अंतर करने की उसकी क्षमता कमजोर दिखी। पारंपरिक सॉफ्टवेयर, FoldX, ने कई बड़ी त्रुटियां उत्पन्न कीं, अक्सर यह भविष्यवाणी करते हुए कि एक उत्परिवर्तन का बहुत बड़ा प्रभाव होगा जबकि वास्तव में उसका कोई प्रभाव नहीं था, या इसके विपरीत। इसके विपरीत, नए MMPBSA-आधारित पद्धति ने स्थिर प्रदर्शन बनाए रखा। इसने वायरल स्पाइक प्रोटीन और इंजीनियर प्रोटीनों दोनों में बंधनों की मजबूती का सफलतापूर्वक अनुमान लगाया, और अन्य उपकरणों की सटीकता के बराबर या उससे अधिक रहा। शोधकर्ताओं ने पाया कि उनका तरीका आवेशित कणों (charged particles) और पानी की अंतःक्रियाओं के जटिल भौतिकी को संभालने में विशेष रूप से अच्छा था, जो अक्सर अन्य प्रोग्रामों में त्रुटियों का स्रोत होते हैं। उन्होंने यह भी पाया कि केवल उनके बीच के बंधन के बजाय, व्यक्तिगत प्रोटीन टुकड़ों की स्थिरता के लिए एक शब्द (term) को शामिल करना सही उत्तर प्राप्त करने के लिए महत्वपूर्ण था।
यह अध्ययन सुझाव देता है कि जबकि आर्टिफिशियल इंटेलिजेंस शक्तिशाली है, यह कभी-कभी बहुत अधिक विशिष्ट हो सकती है, जिससे वह नए जैविक पहेलियों का सामना करते समय अनुकूलन करने में विफल हो जाती है। भौतिकी-आधारित दृष्टिकोण, डेटा से सीखे गए पैटर्न के बजाय प्रकृति के मौलिक नियमों पर निर्भर रहने के कारण, विभिन्न प्रकार के प्रोटीनों और संरचनाओं पर लागू होने पर अधिक मजबूत साबित हुआ। टीम ने अपने वर्कफ़्लो को जनता के लिए उपलब्ध कराया है, जिससे अन्य वैज्ञानिक प्रयोगशाला में परीक्षण के लिए किन उत्परिवर्तनों को प्राथमिकता देनी है, इसे चुनने के लिए इस उपकरण का उपयोग कर सकें। महंगे प्रयोग चलाने से पहले सबसे आशाजनक उम्मीदवारों को फ़िल्टर करके, यह विधि नई चिकित्सा पद्धतियों के विकास और बेहतर जैविक उपकरणों की इंजीनियरिंग को गति दे सकती है। यह कार्य प्रदर्शित करता है कि कभी-कभी, पहले सिद्धांतों (first principles) की ओर लौटना और काम में लगे भौतिक बलों को सावधानीपूर्वक तौलना, सबसे जटिल एल्गोरिदम की तुलना में अधिक विश्वसनीय परिणाम दे सकता है, विशेष रूप से जब लक्ष्य यह समझना हो कि कैसे एक अणु में एक छोटा सा परिवर्तन जीवित प्रणाली के व्यवहार को बदलने के लिए लहर की तरह फैल सकता है।
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