Deciphering the association of spatial landscapes of DCIS with recurrence as invasive breast cancer
本研究利用空间转录组学和多重免疫染色技术揭示，在导管原位癌（DCIS）的肿瘤近端生态位中，由特定的配体-受体相互作用介导的 TREM2+ 巨噬细胞和肌成纤维细胞样癌相关成纤维细胞的富集，与随后发生的浸润性乳腺癌复发显著相关。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
乳腺癌通常始于一种被称为导管内原位癌（DCIS）的安静且局限的生长。想象一下，一群异常细胞被困在乳腺的导管内，无法突破管壁向其他地方扩散。虽然其中许多生长是无害的，可能永远不会造成麻烦，但有些最终会挣脱束缚，转变为可以随身体游走的浸润性癌症。目前，医生会对几乎所有的 DCIS 病例进行手术治疗，有时还会辅以放射治疗或激素疗法，因为他们还无法预测哪些特定的生长会保持无害，而哪些会变得危险。这导致了一个艰难的现实：许多女性为了一个可能从未对她们造成伤害的状况而接受了侵略性的治疗，而另一些人则可能未能获得足够的保护来防止复发。医学界长期以来一直在寻找一种方法来区分这两者，试图在肿瘤内部寻找能够预示其未来行为的线索。
多年来，研究人员一直专注于寻找癌症细胞本身，希望找到一种能将无害生长与危险生长区分开来的遗传特征。然而，一项新的研究表明，答案不仅在于癌症细胞本身，还在于它们居住的“社区”。研究人员将注意力转向了肿瘤微环境——即围绕在癌症周围的由健康细胞、免疫防御者和结构纤维组成的复杂生态系统。通过对这一景观进行极高精度的绘图，他们发现这些周围细胞的排列方式蕴含着一个关于疾病是否会演变为浸进性癌症的强大秘密。
这项研究始于对 49 名被诊断为 DCIS 的女性的组织样本的收集。研究人员根据初次手术后的情况将这些女性分为三组：那些在长达 11 年内未出现疾病的女性；那些癌症以同样的非侵袭性类型复发的女性；以及那些癌症复发为浸润性乳腺癌的女性。为了理解这些组别之间的差异，团队使用了两种先进技术。首先，他们从另一组样本中分解单个细胞，以读取它们的遗传指令，从而创建一份不同细胞类型的详细图谱。然后，他们将高分辨率成像技术应用于原始组织样本。这种方法使他们能够精确观察每个细胞相对于其他细胞的位置，从而保留了在进行标准分析时会被破坏的组织空间结构。
研究人员发现，围绕肿瘤的细胞并非随机散布。相反，它们形成了一个独特的、有组织的梯度，就像洋葱的层一样，从癌症巢向外辐射。距离癌症细胞最近的是被称为巨噬细胞的特定类型免疫细胞，它们充当身体的清理人员和防御者。在更远的地方，邻里的组成发生了变化，不同的免疫细胞和结构纤维接管了这里。最令人震惊的发现是，紧邻癌症细胞的特定类型巨噬细胞预示了疾病的未来。在那些癌症后来演变为浸润性乳腺癌的女性中，这些附近的巨噬细胞比在未复发的女性中要丰富得多。
这些被识别为 TREM2 标记物的特定巨噬细胞并不仅仅是坐在旁边；它们似乎在与癌症细胞积极沟通。研究人员追踪了这些细胞发送的分子信号，发现它们很可能正在使用特定的蛋白质与癌症细胞以及紧邻其周围的结构纤维进行对话。这种对话似乎发生在一个非常狭窄的空间内，距离约为 40 微米，大约相当于四个细胞的宽度。当研究人员观察那些出现浸润性复发的女性时，他们看到这个特定的“邻里”挤满了这些 TREM2 阳性的巨噬细胞，并且这些细胞进行的信号交互作用比在未复发的女性中要频繁得多。
研究还表明，癌症细胞本身在复发组和未复发组之间看起来或表现得并没有显著不同。区别完全在于环境。癌症细胞是相同的，但它们周围的世界改变了。在进展为浸润性疾病的病例中，肿瘤的即时邻域被这些特定的免疫细胞和一种被称为肌成纤维细胞的特定类型结构纤维所占据。这种组合创造了一个局部环境，似乎支持了癌症冲破其导管的能力。研究人员通过观察组织中的蛋白质（而不只是遗传信息）确认了这些发现，确保了细胞确实是以遗传数据所暗示的方式存在并活跃着的。
这项工作将关注点从作为孤立行动者的癌症细胞转向了作为群落的肿瘤。它表明，一个无害生长转变为危险生长的风险，写在了细胞周围的空间组织之中。紧贴着肿瘤边缘的特定免疫细胞密集人群的存在，似乎是一个强烈的警告信号。虽然这项研究目前尚未提供新的治疗方案，但它为未来的研究提供了一个明确的目标。通过了解这些免疫细胞究竟是如何与癌症“交谈”的，科学家们最终可能开发出干扰这种对话的疗法，从而阻止从局限性生长向浸润性疾病的转变。目前，这些发现为看待乳腺癌风险提供了一种新视角，表明预测的关键在于绘制肿瘤的“邻里”图谱，而不是仅仅检查那个“入侵者”本身。
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