Deciphering the association of spatial landscapes of DCIS with recurrence as invasive breast cancer

Brustkrebs beginnt oft als ein stilles, lokal begrenztes Wachstum, das als duktale Karzinom in situ, oder DCIS, bezeichnet wird. Stellen Sie sich eine kleine Ansammlung abnormaler Zellen vor, die in den Milchgängen der Brust gefangen sind und nicht in der Lage sind, die Wand zu durchbrechen, um sich anderweitweit auszubreiten. Während viele dieser Wucherungen harmlos sind und vielleicht nie Probleme bereiten, können einige schließlich ausbrechen und sich in invasiven Krebs verwandelt, der durch den Körper reisen kann. Ärzte behandeln derzeit fast alle Fälle von DCIS mit einer Operation, manchmal gefolgt von Strahlentherapie oder Hormontherapie, da sie noch nicht vorhersagen können, welche spezifischen Wucherungen harmlos bleiben und welche gefährlich werden. Dies führt zu einer schwierigen Realität: Viele Frauen unterziehen sich einer aggressiven Behandlung für einen Zustand, der ihnen vielleicht nie geschadet hätte, während andere wiederum möglicherweise nicht genügend Schutz gegen ein Wiederauftreten erhalten. Die medizinische Gemeinschaft sucht seit langem nach einem Weg, den Unterschied festzustellen, indem sie nach Hinweisen innerhalb des Tumors selbst sucht, die sein zukünftiges Verhalten signalisieren könnten.

Jahrelang konzentierten sich Forscher auf die Suche nach den Krebszellen selbst, in der Hoffnung, eine genetische Signatur zu finden, die ein harmloses Wachstum von einem gefährlichen unterscheidet. Eine neue Studie legt jedoch nahe, dass die Antwort nicht nur in den Krebszellen liegt, sondern in der Nachbarschaft, in der sie leben. Die Forscher richteten ihre Aufmerksamkeit auf das Mikromilieu des Tumors, das komplexe Ökosystem aus gesunden Zellen, Immunabwehrern und Strukturfasern, das den Krebs umgibt. Durch die Kartierung dieser Landschaft in extremer Detailgenauigkeit entdeckten sie, dass die Anordnung dieser umliegenden Zellen ein mächtliches Geheimnis darüber birgt, ob die Krankheit als invasiver Krebs zurückkehrt.

Die Studie begann mit einer Sammlung von Gewebeproben von neunundvierzig Frauen, bei denen DCIS diagnostiziert worden war. Die Forscher teilten diese Frauen in drei Gruppen ein, basierend darauf, was nach ihrer Erstoperation geschah: jene, die bis zu elf Jahre lang frei von der Krankheit blieben, jene, bei denen der Krebs in der gleichen nicht-invasiven Form zurückkehrte, und jene, bei denen der Krebs als invasiver Brustkrebs zurückkehrte. Um die Unterschiede zwischen diesen Gruppen zu verstehen, setzte das Team zwei fortschrittliche Technologien ein. Zuerst zerlegten sie einzelne Zellen aus einem separaten Satz von Proben, um deren genetische Anweisungen zu lesen, wodurch sie eine detaillierte Karte der verschiedenen vorhandenen Zelltypen erstellten. Dann wandten sie ein hochauflösendes Bildgebungsverfahren auf die ursprünglichen Gewebeproben an. Diese Methode ermöglichte es ihnen, genau zu sehen, wo jede Zelle im Verhältnis zu den anderen positioniert war, wodurch die räumliche Architektur des Tumors bewahrt wurde, die bei der Standardanalyse verloren geht, wenn das Gewebe zerkleinert wird.

Die Forscher fanden heraus, dass die Zellen, die den Tumor umgeben, nicht zufällig verstreut waren. Stattdessen bildeten sie einen ausgeprägten, organisierten Gradienten, ähnlich den Schichten einer Zwiebel, die von den Krebsnestern nach außen strahlen. Am nächsten an den Krebszellen befanden sich spezifische Arten von Immunzellen, bekannt als Makrophagen, die als die Aufräumtrupps und Verteidiger des Körpers fungieren. Weiter entfernt änderte sich die Zusammensetzung der Nachbarschaft, wobei andere Arten von Immunzellen und Strukturfasern übernahmen. Die beeindruckendste Entdeckung war, dass der spezifische Typ des Makrophagen, der sich direkt neben den Krebszellen befand, die Zukunft der Krankheit vorhersagte. Bei Frauen, bei denen der Krebs später als invasiver Brustkrebs zurückkehrte, waren diese nahen Makrophagen weita viel häufiger anzutreffen als bei Frauen, die krankheitsfrei blieben.

Diese spezifischen Makrophagen, die durch einen Marker namens TREM2 identifiziert wurden, saßen nicht nur in der Nähe; sie schienen aktiv mit den Krebszellen zu kommunizieren. Die Forscher verfolgten die molekularen Signale, die diese Zellen aussendeten, und fanden heraus, dass sie wahrscheinlich spezifische Proteine nutzen, um mit den Krebszellen und den unmittelbar umgebenden Strukturfasern zu sprechen. Dieses Gespräch schien in einem sehr engen Raum stattzufinden, innerhalb einer Distanz von etwa vierzig Mikrometern, was etwa der Breite von vier Zellen entspricht. Als die Forscher die Frauen betrachteten, bei denen ein invasives Rezidiv auftrat, sahen sie, dass diese spezifische Nachbarschaft mit diesen TREM2-positiven Makrophagen überfüllt war und dass diese viel häufiger an Signalinteraktionen beteiligt waren als bei den Frauen, die kein Rezidiv erlitten.

Die Studie zeigte auch, dass die Krebszellen selbst zwischen den Gruppen, die rezidivierten, und denen, die es nicht taten, nicht signifikant anders aussahen oder handelten. Der Unterschied lag vollständig in der Umgebung. Die Krebszellen waren dieselben, aber die Welt um sie herum hatte sich verändert. In den Fällen, die zu einer invasiven Erkrankung fortschritten, wurde die unmittelbare Umgebung des Tumors von diesen spezifischen Immunzellen und einer bestimmten Art von Strukturfaser, einem Myofibroblasten, dominiert. Diese Kombination schuf ein lokales Milieu, das die Fähigkeit des Krebses zu unterstützen schien, aus seinen Gängen auszubrechen. Die Forscher bestätigten diese Ergebnisse, indem sie die Proteine im Gewebe untersuchten, nicht nur die genetischen Botschaften, um sicherzustellen, dass die Zellen tatsächlich präsent und aktiv in der Weise waren, wie es die genetischen Daten suggerierten.

Diese Arbeit verschiebt den Fokus vom Krebszell-Einzelakteur hin zum Tumor als Gemeinschaft. Sie legt nahe, dass das Risiko, dass aus einem harmlosen Wachstum etwas Gefährliches wird, in der räumlichen Organisation der die Zellen umgebenden Zellen geschrieben steht. Das Vorhandensein einer dichten Menge spezifischer Immunzellen direkt an der Tumorkante scheint ein starkes Warnsignal zu sein. Obwohl die Studie noch keine neue Behandlung anbietet, liefert sie ein klares Ziel für die zukünftige Forschung. Indem Wissenschaftler genau verstehen, wie diese Immunzellen mit dem Krebs sprechen, können sie eventuell Therapien entwickeln, die dieses Gespräch unterbrechen und so den Übergang von einem lokal begrenzten Wachstum zu einer invasiven Erkrankung verhindern. Für den Moment bieten die Erkenntnisse eine neue Art, das Risiko von Brustkrebs zu betrachten, und legen nahe, dass der Schlüssel zur Vorhersage in der Kartierung der Nachbarschaft des Tumors liegt und nicht bloß in der Untersuchung des Eindringlings selbst.