Deciphering the association of spatial landscapes of DCIS with recurrence as invasive breast cancer

Borstkanker begint vaak als een stille, beperkte groei genaamd ductaal carcinoom in situ, of DCIS. Stel je een kleine cluster abnormale cellen voor die gevangen zitten in de melkgangen van de borst, niet in staat om door de wand heen te breken en zich elders te verspreiden. Hoewel veel van deze groeiprocessen onschadelijk zijn en misschien nooit problemen zullen veroorzaken, kunnen sommige uiteindelijk ontsnappen en veranderen in invasieve kanker die door het lichaam kan reizen. Artsen behandelen momenteel bijna alle gevallen van DCIS met chirurgie, soms gevolgd door radiotherapie of hormoontherapie, omdat ze nog niet kunnen voorspellen welke specifieke groeiprocessen onschadelijk zullen blijven en welke gevaarlijk zullen worden. Dit leidt tot een moeilijke realiteit: veel vrouwen ondergaan agressieve behandeling voor een aandoening die hen misschien nooit kwaad had kunnen doen, terwijl anderen misschien niet genoeg bescherming krijgen tegen een recidive. De medische gemeenschap zoekt al lang naar een manier om het verschil te zien, zoekend naar aanwijzingen binnen de tumor zelf die toekomstig gedrag kunnen signaleren.

Jarenlang richtten onderzoekers hun zoektocht op de kankercellen zelf, in de hoop een genetische signatuur te vinden die een onschadelijke groei onderscheidt van een gevaarlijke. Echter, een nieuwe studie suggereert dat het antwoord niet alleen in de kankercellen ligt, maar in de buurt waarin ze leven. De onderzoekers richtten hun aandacht op de micro-omgeving van de tumor, het complexe ecosysteem van gezonde cellen, immuunverdedigers en structurele vezels die de kanker omringen. Door dit landschap in extreme details in kaart te brengen, ontdekten zij dat de ordening van deze omliggende cellen een krachtig geheim bevat over of de ziekte zal terugkeren als invasieve kanker.

De studie begon met een verzameling weefselmonsters van vierentwintig vrouwen bij wie DCIS was vastgesteld. De onderzoekers verdeelden deze vrouwen in drie groepen op basis van wat er na hun initiële operatie gebeurde: zij die tot wel elf jaar vrij bleven van ziekte, zij bij wie de kanker terugkeerde als hetzelfde niet-invasieve type, en zij bij wie de kanker terugkeerde als invasieve borstkanker. Om de verschillen tussen deze groepen te begrijpen, gebruikten het team twee geavanceerde technologieën. Eerst braken ze individuele cellen uit een aparte set monsters af om hun genetische instructies te lezen, waardoor ze een gedetailleerde kaart maakten van de verschillende typen cellen die aanwezig waren. Daarna pasten ze een hoogwaardige beeldvormingstechniek toe op de oorspronkelijke weefselmonsters. Deze methode stelde hen in staat om precies te zien waar elke cel zich bevond ten opzichte van de anderen, waardoor de ruimtelijke architectuur van de tumor behouden bleef die verloren gaat wanneer weefsel wordt vermalen voor standaardanalyse.

De onderzoekers ontdekten dat de cellen rondom de tumor niet willekeurig verspreid waren. In plaats daarvan vormden ze een duidelijke, georganiseerde gradiënt, zoals de lagen van een ui, die naar buiten toe uitstralen vanuit de kankernesten. Het dichtst bij de kankercellen bevonden zich specifieke soorten immuuncellen die bekend staan als macrofagen, die fungeren als de opruimploeg en verdedigers van het lichaam. Verder weg veranderde de samenstelling van de buurt, waarbij andere typen immuuncellen en structurele vezels de overhand namen. De meest opvallende ontdekking was dat het specifieke type macrofaag dat direct naast de kankercellen werd gevonden, de toekomst van de ziekte voorspelde. Bij vrouwen bij wie de kanker later terugkeerde als invasieve borstkanker, waren deze nabijgelegen macrofagen veel talrijker dan bij vrouwen die ziektevrij bleven.

Deze specifieke macrofagen, geïdentificeerd door een marker genaamd TREM2, zaten niet alleen in de buurt; ze leken actief te communiceren met de kankercellen. De onderzoekers volgden de moleculaire signalen die deze cellen verstuurden en ontdekten dat ze waarschijnlijk specifieke eiwitten gebruikten om met de kankercellen en de structurele vezels direct om hen heen te communiceren. Dit gesprek leek plaats te vinden in een zeer nauwe ruimte, binnen een afstand van ongeveer veertig micrometer, wat ongeveer de breedte is van vier cellen. Wanneer de onderzoekers naar de vrouwen keken die een invasieve recidive ontwikkelden, zagen ze dat deze specifieke buurt overvol was met deze TREM2-positieve macrofagen, en dat zij veel vaker betrokken waren bij deze signaleringsinteracties dan bij de vrouwen die niet recidiveerden.

De studie onthulde ook dat de kankercellen zelf niet significant anders leken of zich anders gedroegen tussen de groepen die recidive hadden en de groepen die dat niet hadden. Het verschil lag volledig in de omgeving. De kankercellen waren hetzelfde, maar de wereld om hen heen was veranderd. In de gevallen die overgingen naar invasieve ziekte, werd de directe omgeving van de tumor gedomineerd door deze specifieke immuuncellen en een bepaald type structurele vezel genaamd een myofibroblast. Deze combinatie creëerde een lokale omgeving die de capaciteit van de kanker om uit haar gangen te breken leek te ondersteunen. De onderzoekers bevestigden deze bevindingen door naar de eiwitten in het weefsel te kijken, niet alleen naar de genetische boodschappen, om er zeker van te zijn dat de cellen daadwerkelijk aanwezig en actief waren op de manier zoals de genetische data suggereerden.

Dit werk verschuift de focus van de kankercel als een solitaire actor naar de tumor als een gemeenschap. Het suggereert dat het risico dat een onschadelijke groei gevaarlijk wordt, geschreven staat in de ruimtelijke organisatie van de cellen die de tumor omringen. De aanwezigheid van een dichte menigte specifieke immuuncellen direct tegen de rand van de tumor aan lijkt een sterk waarschuwingssignaal te zijn. Hoewel de studie nog geen nieuwe behandeling biedt, vormt het een duidelijk doelwit voor toekomstig onderzoek. Door precies te begrijpen hoe deze immuuncellen met de kanker communiceren, kunnen wetenschappers uiteindelijk therapieën ontwikkelen die dit gesprek verstoren, waardoor de overgang van een beperkte groei naar een invasieve ziekte wordt voorkomen. Voor nu bieden de bevindingen een nieuwe manier om naar het risico op borstkanker te kijken, waarbij zij suggereren dat de sleutel tot voorspelling ligt in het in kaart brengen van de buurt van de tumor, in plaats van enkel het onderzoeken van de indringer zelf.