Significance filtering induces denominator selection bias in local genetic correlation: closed-form characterisation, a gate-aware correction, and an applicability diagnostic

技术摘要：局部遗传相关中的显著性过滤与分母选择偏差

问题陈述
局部遗传相关 ($\rho$) 被估算为局部遗传力几何平均值的局部遗传协方差之比。标准实现方式 LAVA 仅在两个性状均通过单变量遗传力显著性检验（$P < 0.05$）时才报告该比例。虽然 LAVA 的文档将此过滤器描述为移除不稳定估计值的稳定器，但作者证明，它实际上是对比例估计值分母的选择事件。

由于单变量检验统计量与分母源自同一个平方和，以统计量足够大（通过过滤器）为条件进行筛选，等同于以分母足够大为条件进行筛选。这种选择会优先允许那些因采样噪声导致遗传力估计值被夸大的位点进入。因此，分母被系统性地放大，导致生成的比例（相关系数估计值）被衰减（向零偏移），而非被放大。这与“赢家诅咒”（Winner's Curse）导致的估计值膨胀不同，该机制导致的是估计值衰减。此外，这种选择通过与 GWAS 之间的样本重叠相互作用，制造了即使在真实相关性为零时也存在的非零预期相关性。

方法论
作者在 LAVA 自身区间程序所假设的非中心 Wishart 模型下，推导出了这种偏差的闭式特征描述。

1. 理论推导：

   • 门控条件下的估计量期望值被证明是关于真实相关性 ($\rho$) 的仿射函数：$E[\hat{\rho} | G] = S_{loc}\rho + I_{loc}$。
   • $S_{loc}$（斜率）： 代表衰减因子。它是局部信噪比 ($\theta_i$)、主成分数量 ($K$) 以及门控诱导的对角线元素增量 ($\Delta_i$) 的函数。
   • $I_{loc}$（截距）： 代表由样本重叠 ($r_e$) 和过滤器产生的“制造”相关性。它与 $r_e$ 及增量项成正比，并随统计功效增加而消失。
   • 至关重要的是，这些量仅依赖于 LAVA 已报告的数据：保留的主成分数量 ($K$)、报告的单变量 $P$ 值、报告的相关系数以及样本重叠相关系数。

2. 校正方案：

   • 第一阶段（分母去偏）： 通过 $P$ 值恢复观测到的门控遗传力。作者通过反转映射 $g_K$（从真实信号 $\theta$ 到门控期望值）来恢复潜在的信号强度。此反转是唯一的，但在存在一个“底限”的情况下，真实信号无法与噪声区分。
   • 第二阶段（比例去偏）： 计算校正后的相关系数 $\hat{\rho}_{corr} = (\hat{\rho} - I_{loc}) / S_{loc}$。
   • 聚合： 由于校正是在反转条件均值，因此它应用于聚合数据（汇总位点）而非单个位点，以避免不稳定性，因为单个位点处于分布内而非均值处。

3. 适用性诊断：
   通过三部分诊断来确定校正是否对给定的性状对有效：

   • C1（稳定性）： 聚合斜率在不同的 $K$ 分层下必须是稳定的。
   • C2（底限距离）： 观测到的门控遗传力必须在统计上可与完全局部零假设（$\theta=0$）下的分布区分开。
   • C3（非零输出）： 归因于偶然因素的门控通过比例必须低于阈值（0.40）。

4. 验证：
   作者采用了三层模拟策略：

   • 第一层（Tier A）： 直接从非中心 Wishart 分布中抽样。
   • 第二层（Tier B）： 将已知 $\rho$ 注入真实位点，并通过 LAVA 实际的代码路径进行恢复。
   • 第三层（Tier C）： 一个用于隔离过滤器效应与 LAVA 输出截断机制的对照实验。

关键结果

• 偏差特征： 偏差是严格关于 $\rho$ 的仿射关系。在六对精神疾病性状对中，测得的衰减斜率 ($S_{loc}$) 范围为 0.579 至 0.923。闭式预测值与测得的斜率在 0.007 以内吻合，且无需对该面板进行任何参数拟合。
• 偏差来源： 过滤器是衰减的主要原因。虽然 LAVA 的输出截断也有轻微贡献，但过滤器本身解释了绝大部分信号损失（例如，在低统计功效机制下造成了 37–42% 的信号破坏）。
• 制造的相关性： 在不存在真实相关性的情况下，过滤器结合样本重叠会产生显著的正相关。例如，在高重叠对（ASD $\times$ ADHD）中，制造的截距为 0.139，超过了许多已发表的局部遗传相关系数。
• 校正性能： 应用门控感知校正后，聚合后的平均绝对偏差从 0.247 降至 0.026（提升了 9.7 倍）。使用单一的汇总校正因子（例如，除以全局斜率）表现很差（偏差为 0.195），因为它无法捕捉到跨位点的 $S_{loc}$ 异质性。
• 区间宽度： 经过过滤后的置信区间校准正确（94.9% 覆盖率），但几乎是空洞的。平均宽度跨越了参数空间 $[-1, 1]$ 的 69%，使得符号判定变得不可能（例如，在其中一对性状中，78 个位点中有 68 个的区间跨越了零）。
• 诊断失败： 六对性状对中有三对未能通过适用性诊断。在这种情况下（例如 ASD $\times$ SCZ），较弱性状的局部遗传力与完全局部零假设是无法区分的。对于这些性状对，报告的位点并非微弱的发现，而是过滤器作用于噪声的结果；此时校正无法识别。

意义与主张
本文声称提供了对 LAVA 报告规则所诱发的选择偏差的首次闭式特征描述。其意义在于：

1. 纠正误解： 它证明了该过滤器并非良性的稳定器，而是一个系统性衰减估计值并制造相关性的选择事件。
2. 可操作的校正： 它提供了一种校正方法，该方法不需要重新分析原始数据，仅需标准的 LAVA 输出和重叠估计值。
3. 语境化已发表结果： 作者认为，大多数来自高统计功效性状的已发表估计值可能是准确的（偏差 < 10%），但来自低统计功效或高样本重叠性状的估计值则存在严重偏差。
4. 报告标准： 本文提出了具体的报告指南，包括必须报告“损耗级联”（attrition cascade，即有多少个区块因负方差估计值或过滤器而被丢失）、检查“通道 2”（silent removal of traits with negative variance，即带有负方差的性状被静默移除的情况），以及在应用校正前使用所提出的诊断工具。

作者明确指出，这项工作并不旨在否定以往研究中的生物学发现，而是提供了量化和纠正当前标准流程中固有的分析偏差的工具。他们警告说，对于未能通过诊断的性状对，报告的相关性很可能是过滤器的产物，不应被解释为生物学信号。