Significance filtering induces denominator selection bias in local genetic correlation: closed-form characterisation, a gate-aware correction, and an applicability diagnostic

Technische Samenvatting: Significantie-filtering en Denominator Selectie-bias in Lokale Genetische Correlatie

Probleemstelling
Lokale genetische correlatie ($\rho$) wordt geschat als de ratio van de lokale genetische covariantie tot het geometrisch gemiddelde van twee lokale heritabiliteiten. De standaardimplementatie, LAVA, rapporteert deze ratio alleen wanneer beide kenmerken een univariate heritabiliteitstest passeren ($P < 0,05$). Hoewel de documentatie van LAVA dit filter frameert als een stabilisator om instabiele schattingen te verwijderen, tonen de auteurs aan dat het fungeert als een selectie-event op de denominator van de ratio-schatter.

Omdat de univariate teststatistiek en de denominator afgeleid zijn van dezelfde som van kwadraten, conditioneert het conditioneren op de statistiek dat de denominator groot is (het passeren van het filter). Deze selectie laat bij voorkeur loci toe waar steekproefruis de heritabiliteitsschatting heeft opgeblazen. Bijgevolg wordt de denominator systematisch opgeblazen, waardoor de resulterende ratio (de correlatieschatting) wordt geattenueerd (verzwakt richting nul) in plaats van opgeblazen. In tegenstelling tot de "winner's curse", die schattingen opblaast, veroorzaakt dit mechanisme attenuatie. Bovendien interageert deze selectie met de overlap in steekproeven tussen GWAS om niet-nul verwachte correlaties te creëren, zelfs wanneer de ware correlatie nul is.

Methodologie
De auteurs leiden een gesloten karakterisering af van deze bias onder het noncentrale Wishart-model dat door LAVA's eigen intervalroutines wordt verondersteld.

1. Theoretische Afleiding:

   • Het gate-conditionele gemiddelde van de schatter wordt getoond als affien in de ware correlatie ($\rho$): $E[\hat{\rho} | G] = S_{loc}\rho + I_{loc}$.
   • $S_{loc}$ (Helling): Vertegenwoordigt de attenuatiefactor. Het is een functie van de lokale signaal-ruisverhoudingen ($\theta_i$), het aantal hoofdcomponenten ($K$), en de gate-geïnduceerde inflatie van de diagonale elementen ($\Delta_i$).
   • $I_{loc}$ (Intercept): Vertegenwoordigt de "gefabriceerde" correlatie die voortvloeit uit de overlap in steekproeven ($r_e$) en het filter. Het is proportioneel aan $r_e$ en de inflatietermen, en verdwijnt naarmate de power toeneemt.
   • Cruciaal is dat deze grootheden alleen afhangen van data die al door LAVA worden gerapporteerd: de behouden hoofdcomponenten ($K$), de univariate $P$-waarden, de gerapporteerde correlatie en de correlatie van de overlap in steekproeven.

2. Correctieprotocol:

   • Fase 1 (De-biasing van de Denominator): De geobserveerde gated heritabiliteit wordt hersteld vanuit de $P$-waarde. De auteurs inverteren de mapping $g_K$ (van ware signaal $\theta$ naar gated verwachting) om de onderliggende signaalsterkte te herstellen. Deze inversie is uniek maar heeft een "vloer" waarbij het ware signaal niet van ruis te onderscheiden is.
   • Fase 2 (De-biasing van de Ratio): De gecorrigeerde correlatie wordt berekend als $\hat{\rho}_{corr} = (\hat{\rho} - I_{loc}) / S_{loc}$.
   • Aggregatie: Omdat de correctie een conditional mean inverteert, wordt deze toegepast op aggregaten (gepoolde loci) in plaats van individuele loci om instabiliteit te voorkomen, aangezien individuele loci zich binnen de distributie bevinden in plaats van bij het gemiddelde.

3. Toepasbaarheidsdiagnostiek:
   Een driedelige diagnostiek bepaalt of de correctie identificeerbaar is voor een gegeven paar kenmerken:

   • C1 (Stabiliteit): De geaggregeerde helling moet stabiel zijn over verschillende stratificaties van $K$.
   • C2 (Vloerafstand): De geobserveerde gated heritabiliteit moet statistisch te onderscheiden zijn van de distributie die verwacht wordt onder een volledige lokale nul ($\theta=0$).
   • C3 (Niet-nul Output): Het deel van de gate-passes dat toe te schrijven is aan toeval moet onder een drempelwaarde liggen (0,40).

4. Validatie:
   De auteurs hanteren een drieledige simulatiestrategie:

   • Tier A: Trekt direct uit de noncentrale Wishart-distributie.
   • Tier B: Injecteert bekende $\rho$ in echte loci en herstelt deze via het werkelijke codepad van LAVA.
   • Tier C: Een controlexperiment dat het effect van het filter isoleert van de output-capping mechanismen van LAVA.

Belangrijkste Resultaten

• Bias Karakterisering: De bias is strikt affien in $\rho$. Over zes psychiatrische kenmerkparen varieerden de gemeten attenuatie-hellingen ($S_{loc}$) van 0,579 tot 0,923. De gesloten vorm voorspelling komt overeen met de gemeten hellingen binnen 0,007 zonder parameters aan het panel te fitten.
• Bron van Bias: Het filter is de primaire oorzaak van attenuatie. Hoewel de output-capping van LAVA licht bijdraagt, is het filter verantwoordelijk voor het overgrote deel van het signaalverlies (bijv. 37–42% signaalvernietiging in lage-power regimes).
• Gefabriceerde Correlatie: In de afwezigheid van ware correlatie genereert het filter in combinatie met overlap in steekproeven significante positieve correlaties. Bijvoorbeeld, voor een paar met hoge overlap (ASD $\times$ ADHD), was de gefabriceerde intercept 0,139, wat veel gepubliceerde lokale genetische correlaties overtreft.
• Correctieprestaties: Het toepassen van de gate-bewuste correctie in aggregaten vermindert de gemiddelde absolute bias van 0,247 naar 0,026 (een 9,7-voudige verbetering). Een enkele gepoolde correctiefactor (bijv. delen door een globale helling) presteert slecht (bias 0,195) omdat het er niet in slaagt de heterogeniteit van $S_{loc}$ over loci heen te vangen.
• Intervalbreedte: Post-filter betrouwbaarheidsintervallen zijn correct gekalibreerd (94,9% dekking), maar zijn bijna triviaal. De gemiddelde breedte beslaat 69% van de parameterruimte $[-1, 1]$, waardoor bepaling van het teken onmogelijk is voor de meerderheid van de loci (bijv. 68 van 78 loci in één paar hadden intervallen die nul kruisten).
• Diagnostiek Falen: Drie van de zes kenmerkparen faalden de toepasbaarheidsdiagnostiek. In deze gevallen (bijv. ASD $\times$ SCZ) was de lokale heritabiliteit van het zwakkere kenmerk ononderscheidbaar van een volledige lokale nul. Voor deze paren zijn de gerapporteerde loci geen zwakke bevindingen, maar artefacten van het filter dat op ruis werkt; correctie is niet identificeerbaar.

Betekenis en Claims
Het artikel claimt de eerste gesloten karakterisering te bieden van de selectie-bias die wordt geïnduceerd door de rapportageregels van LAVA. De betekenis ligt in:

1. Correctie van een Misconceptie: Het toont aan dat het filter geen onschadelijke stabilisator is, maar een selectie-event dat systematisch schattingen attenueert en correlatie fabriceert.
2. Actiegerichte Correctie: Het biedt een correctiemethode die geen heranalyse van ruwe data vereist, enkel de standaard LAVA-output en een overlap-schatting.
3. Contextualisering van Gepubliceerde Resultaten: De auteurs stellen dat de meeste geschatte correlaties van krachtige kenmerken waarschijnlijk correct zijn (bias < 10%), maar dat schattingen van onderbezet (underpowered) kenmerken of die met een hoge overlap in steiekproeven ernstig vertekend zijn.
4. Rapportagestandaarden: Het artikel stelt specifieke richtlijnen voor rapportage voor, inclus�:', waaronder de noodzaak om de "attrition cascade" te rapporteren (hoeveel blokken verloren gingen aan negatieve variantie-schattingen versus het filter), het controleren van "Channel 2" (stille verwijdering van kenmerken met negatieve variantie), en het gebruik van de voorgestelde diagnostiek voordat correcties worden toegepast.

De auteurs verklaren expliciet dat dit werk de biologische bevindingen van eerdere studies niet ongeldig maakt, maar eerder de instrumenten biedt om de analytische bias die inherent is aan de huidige standaard pipeline te kwantificeren en te corrigeren. Ze waarschuwen dat voor paren die de diagnostiek falen, de gerapporteerde correlaties waarschijnlijk artefacten zijn van het filter en niet als biologische signalen moeten worden geïnterpreteerd.