Refining Protein Co-Membership in Reactome: A Weighted Scoring Approach Based on Hierarchy and Sequences of Patwhays

技术摘要：优化 Reactome 中的蛋白质共成员关系

问题陈述
在网络生物学中，通路共成员关系（pathway co-membership）方法常用于通过将属于同一通路的蛋白质投影到一个团（clique，即全连接子图）中来建立蛋白质之间的联系。虽然这种方法在将通路知识映射到蛋白质方面非常有效，但标准的无权重共成员关系方法并不适用于依赖图距离（graph distances）的下游应用，例如带有重启的随机游走（Random Walk with Restart, RWR）。这些方法无法区分功能上紧密相关（例如处于特定亚通路内）的蛋白质与仅仅属于一个广泛、通用通路的蛋白质。因此，它们无法准确反映生物学距离，即无论通路特异性或顺序组织如何，都将所有的共成员关系视为同等对待。

方法论
作者提出了一种加权通路共成员关系方法，该方法通过利用 Reactome 通路的层级结构和顺序关系，纳入了蛋白质之间的生物学距离。该方法论通过以下步骤进行：

1. 数据抽象： 利用 Reactome 版本 96（BioPAX 格式），作者开发了一个抽象框架，从 BioPAX 图中提取两种类型的关系：

   • 层级组成（Hierarchical Composition）： 通过 bp3:pathwayComponent 关系提取，建模为 abstraction:IsAComponentOf 边。
   • 顺序关系（Sequential Relationships）： 通过通路步骤之间的 bp3:nextStep 关系提取，建模为 abstraction:NextStepPathway (NSP) 边。

2. 评分系统： 作者使用基于蛋白质注释的**信息含量（Information Content, IC）**为这些抽象关系分配权重。

   • MICA 分数（层级）： 对于通过组成边连接的两个通路，其权重源自其最信息丰富共同祖先（Most Informative Common Ancestor, MICA）的信息含量。使用的公式为 $IC_{prot}(P) = -\log(\frac{I_{prot}(P)}{I_{prot}(T)})$，其中 $I_{prot}(P)$ 是由通路 $P$ 注释的蛋白质数量，$I_{prot}(T)$ 是图中总的蛋白质数量。越小、越具体的通路，得分越高。
   • NSP 分数（顺序）： 对于由序列边连接的通路，其权重基于其注释蛋白质并集（$P1 \cup P2$）的信息含量进行计算。

3. 蛋白质共成员关系评分：

   • 对于任何蛋白质对（$p1, p2$），作者识别它们各自在抽象图中的通路父节点。
   • 计算两个矩阵：一个用于 MICA 分数，另一个用于 NSP 分数（考虑祖先）。
   • 蛋白质对的最终共成员关系得分定义为 MICA 分数与 NSP 分数的最大值：
     $$score(p1, p2) = \max(score_{MICA}(P1, P2), score_{NSP}(P1, P2))$$
   • 得分为零表示两蛋白质仅共享根通路，而缺乏特定的层级或顺序联系。

4. 实现： 作者预计算了所有 29 个 Reactome 顶级通路以及整个 Reactome 知识库（7300 万个相互作用）的加权共成员关系团。这些资源可在 NDEx 上获取。

核心贡献

• 加权抽象框架： 一种新颖的方法，通过将 Reactome 通路抽象为一个既捕捉组成层级又捕捉顺序关系的图，并根据蛋白质信息含量分配权重。
• 评分系统： 一种特定的蛋白质对评分算法，通过整合层级特异性（通过 MICA）和顺序上下文（通过 NSP），超越了简单的二元共成员关系。
• 资源生成： 生成并公开沉积了 29 个 Reactome 顶级通路的加权共成员关系团以及整个 Reactome 知识库的资源，以促进蛋白质相互作用的研究。
• 基准测试： 使用针对十个癌症特征基因集的随机游走（RWR）进行了全面的评估，将其与最先进的相似度度量（余弦相似度、Jaccard 相似度）以及无权重团进行了比较。

结果
评估侧重于使用十个癌症特征基因集（如“组织侵袭与转移”、“基因组不稳定”）进行的基因优先级排序任务。

• 性能： 在旨在进行长程网络探索的低重启概率（$r=0.1$）的 RWR 实验中，所提出的加权方法（结合了层级和顺序）在所有十个癌症特征中一致实现了最高的曲线下面积（AUC）。AUC 值范围在 0.78 到 0.90 之间。
• 比较： 该方法优于使用余弦相似度（AUC 0.74–0.89）和 Jaccard 相似度（AUC 0.67–0.88）的最先进方法。无权重团的表现接近随机（AUC 0.55–0.71）。
• 组件分析：
  • 移除顺序信息（NSP）并仅依赖层级结构会导致性能轻微下降（AUC 0.77–0.89），这表明虽然 NSP 分数在总权重分布中所占比例较小（在完整团中约占相互作用的 0.4%），但它们提供了显著的信息价值。
  • 在局部邻域探索任务（高重启概率 $r=0.7$）中，所有加权方法表现相当，这表明对于近邻而言，具体的加权度量的重要性不如整体拓扑结构。

意义与主张
论文声称，所提出的方法在癌症特征基因优先级排序任务上优于最先进的方法，特别是在需要长程网络探索的任务中。作者认为，通过考虑它们共享通路的特异性以及通路步骤的顺序，其方法有效地捕捉了蛋白质之间的“生物学距离”。

作者强调，尽管顺序（NSP）分数的贡献在数值上较小，但将其纳入其中会导致性能的可衡量提升，从而验证了将通路序列整合进共成员关系评分的重要性。这项工作提供了一个可扩展的、预计算的资源（可在 NDEx 上获取），以促进基于 Reactome 的研究中更准确的蛋白质相互作用分析。作者也指出了局限性，包括在 Reactome 更新时重新生成团的计算成本，以及对其他通路数据库中 BioPAX 描述丰富程度的依赖。