Refining Protein Co-Membership in Reactome: A Weighted Scoring Approach Based on Hierarchy and Sequences of Patwhays

Résumé technique : Affinement de la co-appartenance protéique dans Reactome

Énoncé du problème
En biologie des réseaux, l'approche par co-appartenance aux voies est couramment utilisée pour lier les protéines appartenant à la même voie en les projetant dans un clique (un sous-graphe entièrement connecté). Bien qu'efficace pour cartographier les connaissances des voies sur les protéines, les méthodes standards de co-appartenance non pondérées sont mal adaptées aux applications en aval reposant sur les distances de graphes, telles que la marche aléatoire avec redémarrage (RWR). Ces méthodes ne parviennent pas à distinguer les protéines qui sont fonctionnellement proches (par exemple, au sein d'une sous-voie spécifique) de celles qui font simplement partie d'une voie large et générale. Par conséquent, elles ne reflètent pas avec précision la distance biologique entre les protéines, traitant toutes les interactions de co-appartenance comme égales, indépendamment de la spécificité ou de l'organisation séquentielle de la voie.

Méthodologie
Les auteurs proposent une méthode de co-appartenance aux voies pondérée qui incorpore les distances biologiques entre les protéines en exploitant l'organisation hiérarchique et les relations séquentielles des voies Reactome. La méthodologie suit les étapes suivantes :

1. Abstraction des données : En utilisant Reactome version 96 (format BioPAX), les auteurs ont développé un cadre d'abstraction pour extraire deux types de relations du graphe BioPAX :

   • Composition hiérarchique : Extraite via les relations bp3:pathwayComponent, modélisée comme des arêtes abstraction:IsAComponentOf.
   • Relations séquentielles : Extraites via les relations bp3:nextStep entre les étapes de la voie, modélisées comme des arêtes abstraction:NextStepPathway (NSP).

2. Système de notation : Les auteurs attribuent des poids à ces abstractions en utilisant le contenu d'information (IC) basé sur les annotations protéiques.

   • Score MICA (Hiérarchique) : Pour deux voies connectées par une arête de composition, le poids est dérivé du Contenu d'Information du plus informatif ancêtre commun (MICA). La formule utilisée est $IC_{prot}(P) = -\log(\frac{I_{prot}(P)}{I_{prot}(T)})$, où $I_{prot}(P)$ est le nombre de protéines annotées par la voie $P$ et $I_{prot}(T)$ est le nombre total de protéines dans le graphe. Les voies plus petites et plus spécifiques produisent des scores plus élevés.
   • Score NSP (Séquentiel) : Pour les voies liées par une arête de séquence, le poids est calculé sur la base de l'IC de l'union de leurs protéines annotées ($P1 \cup P2$).

3. Notation de la co-appartenance protéique :

   • Pour toute paire de protéines ($p1, p2$), les auteurs identifient leurs parents de voie respectifs dans le graphe d'abstraction.
   • Deux matrices sont calculées : une pour les scores MICA et une pour les scores NSP (en considérant les ancêtres).
   • Le score de co-appartenance final pour la paire de protéines est défini comme le maximum du score MICA et du score NSP :
     $$score(p1, p2) = \max(score_{MICA}(P1, P2), score_{NSP}(P1, P2))$$
   • Un score de zéro indique que les protéines ne partagent que la voie racine sans liens hiérarchiques ou séquentiels spécifiques.

4. Implémentation : Les auteurs ont pré-calculé les cliques de co-appartenance pondérées pour les 29 voies de haut niveau de Reactome et pour l'ensemble de la base de connaissances Reactome (73 millions d'interactions). Ceux-ci sont disponibles sur NDEx.

Contributions clés

• Cadre d'abstraction pondéré : Une nouvelle méthode pour abstraire les voies Reactome en un graphe qui capture à la fois la hiérarchie de composition et l'ordre séquentiel, en assignant des poids basés sur le contenu d'information des protéines.
• Système de notation : Un algorithme de notation spécifique pour les paires de protéines qui intègre la spécificité hiérarchique (via MICA) et le contexte séquentiel (via NSP), allant au-delà de la simple co-appartenance binaire.
• Génération de ressources : La génération et le dépôt public des cliques de co-appartenance pondérées pour les 29 voies de haut niveau de Reactome et pour l'ensemble de la base de connaissances Reactome, facilitant l'exploration des interactions protéiques.
• Évaluation (Benchmarking) : Une évaluation complète utilisant la marche aléatoire avec redémarrage (RWR) sur dix ensembles de gènes caractéristiques du cancer (cancer hallmarks), comparant la méthode proposée aux mesures de similitude de pointe (Cosinus, Jaccard) et aux cliques non pondérées.

Résultats
L'évaluation s'est concentrée sur des tâches de priorisation de gènes en utilisant dix ensembles de gènes caractéristiques du cancer (ex: "Invasion tissulaire et métastase", "Instabilité génomique").

• Performance : L'approche pondérée proposée (incorporant à la fois la hiérarchie et la séquence) a systématiquement obtenu l'Aire Sous la Courbe (AUC) la plus élevée à travers les dix caractéristiques du cancer dans les expériences RWR avec une faible probabilité de redémarrage ($r=0,1$), conçue pour l'exploration de réseau à longue portée. Les valeurs d'AUC varient de 0,78 à 0,90.
• Comparaison : La méthode a surpassé les méthodes de pointe utilisant la similitude de Cosinus (AUC 0,74–0,89) et de Jaccard (AUC 0,67–0,88). Les cliques non pondérées ont performé de manière proche du hasard (AUC 0,55–0,71).
• Analyse des composants :
  • Le retrait des informations séquentielles (NSP) et le recours uniquement à la hiérarchie a entraîné une légère baisse de performance (AUC 0,77–0,89), indiquant que bien que les scores NSP constituent une petite fraction des scores totaux (environ 0,4 % des interactions dans le clique complet), ils apportent une valeur informationnelle significative.
  • Pour les tâches d'exploration de voisinage local (haute probabilité de redémarrage $r=0,7$), toutes les méthodes de pondération ont montré des performances équivalentes, suggérant que pour les voisins proches, la métrique de pondération spécifique importe moins que la topologie générale.

Signification et affirmations
L'article affirme que l'approche proposée surpasse les méthodes de pointe pour la priorisation de gènes sur les caractéristiques du cancer, spécifiquement pour les tâches nécessitant une exploration de réseau à longue portée. Les auteurs soutiennent que leur méthode capture efficacement la "distance biologique" entre les protéines en tenant compte de la spécificité des voies qu'elles partagent et de l'ordre séquentiel des étapes de la voie.

Les auteurs soulignent que, bien que la contribution des scores séquentiels (NSP) à la distribution du poids total soit numériquement faible, leur inclusion conduit à des améliorations mesurables des performances, validant l'importance d'intégrer les séquences de voies dans la notation de co-appartenance. Le travail fournit une ressource scalable et pré-calculée (disponible sur NDEx) pour faciliter l'analyse plus précise des interactions protéiques. Les auteurs notent les limites concernant le coût computationnel de la régénération des cliques lors des mises à jour de Reactome et la dépendance à la richesse des descriptions BioPAX dans d'autres bases de données de voies.