Refining Protein Co-Membership in Reactome: A Weighted Scoring Approach Based on Hierarchy and Sequences of Patwhays

Resumen Técnico: Refinamiento de la Co-pertenencia de Proteínas en Reactome

Planteamiento del Problema
En la biología de redes, el enfoque de co-pertenencia de vías se utiliza comúnmente para vincular proteínas que pertenecen a la misma vía proyectándolas en un clique (un subgrafo totalmente conectado). Aunque es efectivo para mapear el conocimiento de las vías a las proteínas, los métodos estándar de co-pertenencia no ponderados son inadecuados para aplicaciones posteriores que dependen de distancias de grafos, como el paseo aleatorio con reinicio (RWR, por sus siglas en inglés). Estos métodos no logran distinguir entre proteínas que están funcionalmente relacionadas de cerca (por ejemplo, dentro de una subvía específica) y aquellas que simplemente forman parte de una vía amplia y general. En consecuencia, no reflejan con precisión la distancia biológica entre proteínas, tratando todas las interacciones de co-pertenencia como iguales, independientemente de la especificidad o la organización secuencial de la vía.

Metodología
Los autores proponen un método de co-pertenencia de vías ponderado que incorpora distancias biológicas entre proteínas aprovechando la organización jerárquica y las relaciones secuenciales de las vías de Reactome. La metodología procede a través de los siguientes pasos:

1. Abstracción de Datos: Utilizando Reactome versión 96 (formato BioPAX), los autores desarrollaron un marco de abstracción para extraer dos tipos de relaciones del grafo BioPAX:

   • Composición Jerárquica: Extraída mediante relaciones bp3:pathwayComponent, modelada como aristas abstraction:IsAComponentOf.
   • Relaciones Secuenciales: Extraídas mediante relaciones bp3:nextStep entre los pasos de la vía, modeladas como aristas abstraction:NextStepPathway (NSP).

2. Sistema de Puntuación: Los autores asignan pesos a estas abstracciones utilizando el Contenido de Información (IC) basado en anotaciones de proteínas.

   • Puntuación MICA (Jerárquica): Para dos vías conectadas por una arista de composición, el peso se deriva del Contenido de Información de su Ancestro Común Más Informativo (MICA, por sus siglas en inglés). La fórmula utilizada es $IC_{prot}(P) = -\log(\frac{I_{prot}(P)}{I_{prot}(T)})$, donde $I_{prot}(P)$ es el número de proteínas anotadas por la vía $P$ e $I_{prot}(T)$ es el número total de proteínas en el grafo. Las vías más pequeñas y específicas generan puntuaciones más altas.
   • Puntuación NSP (Secuencial): Para vías vinculadas por una arista de secuencia, el peso se calcula basándose en el IC de la unión de sus proteínas anotadas ($P1 \cup P2$).

3. Puntuación de Co-pertenencia de Proteínas:

   • Para cualquier par de proteínas ($p1, p2$), los autores identifican sus respectivos padres de vía en el grafo de abstracción.
   • Se computan dos matrices: una para las puntuaciones MICA y otra para las puntuaciones NSP (considerando ancestros).
   • La puntuación final de co-pertenencia para el par de proteínas se define como el máximo de la puntuación MICA y la puntuación NSP:
     $$score(p1, p2) = \max(score_{MICA}(P1, P2), score_{NSP}(P1, P2))$$
   • Una puntuación de cero indica que las proteínas solo comparten la vía raíz sin vínculos jerárquicos o secuenciales específicos.

4. Implementación: Los autores precomputaron cliques de co-pertenencia ponderados para las 29 vías de nivel superior de Reactome y para toda la base de conocimientos de Reactome (73 millones de interacciones). Estos están disponibles en NDEx.

Contribuciones Clave

• Marco de Abstracción Ponderado: Un método novedoso para abstraer las vías de Reactome en un grafo que captura tanto la jerarquía de composición como el orden secuencial, asignando pesos basados en el contenido de información de las proteínas.
• Sistema de Puntuación: Un algoritmo de puntuación específico para pares de proteínas que integra la especificidad jerárquica (vía MICA) y el contexto secuencial (vía NSP), yendo más allá de la simple co-pertenencia binaria.
• Generación de Recursos: La generación y el depósito público de cliques de co-pertenencia ponderados para las 29 vías de nivel superior de Reactome y para toda la base de conocimientos de Reactome, facilitando la exploración de las interacciones proteicas.
• Evaluación Comparativa: Una evaluación exhaustiva utilizando Paseo Aleatorio con Reinicio (RWR) en diez conjuntos de genes de rasgos distintivos del cáncer (cancer hallmarks), comparando el método propuesto con medidas de similitud de vanguardia (Coseno, Jaccard) y cliques no ponderados.

Resultos
La evaluación se centró en tareas de priorización de genes utilizando diez conjuntos de genes de rasgos distintivos del cáncer (por ejemplo, "Invasión tisular y metástasis", "Inestabilidad genómica").

• Desempeño: El enfoque ponderado propuesto (que incorpora tanto la jerarquía como la secuencia) alcanzó consistentemente el Área Bajo la Curva (AUC) más alto en los diez rasgos distintivos del cáncer en experimentos de RWR con una baja probabilidad de reinicio ($r=0.1$), diseñado para la exploración de redes de largo alcance. Los valores de AUC oscilaron entre 0.78 y 0.90.
• Comparación: El método superó a los métodos de vanguardia que utilizan la similitud de Coseno (AUC 0.74–0.89) y la similitud de Jaccard (AUC 0.67–0.88). Los cliques no ponderados tuvieron un desempeño cercano al azar (AUC 0.55–0.71).
• Análisis de Componentes:
  • Eliminar la información secuencial (NSP) y depender únicamente de la jerarquía resultó en una ligera disminución del desempeño (AUC 0.77–0.89), lo que indica que, aunque las puntuaciones NSP constituyen una fracción pequeña de las puntuaciones totales (aprox. 0.4% de las interacciones en el clique completo), proporcionan un valor informativo significativo.
  • En tareas de exploración de vecindad local (alta probabilidad de reinicio $r=0.7$), todos los métodos de ponderación mostraron un desempeño equivalente, lo que sugiere que para vecinos cercanos, la métrica de ponderación específica importa menos que la topología general.

Significancia y Reivindicaciones
El artículo afirma que el enfoque propuesto supera a los métodos de vanguardia para la priorización de genes en los rasgos distintivos del cáncer, específicamente en tareas que requieren la exploración de redes de largo alcance. Los autores argumentan que su método captura eficazmente la "distancia biológica" entre proteínas al considerar la especificidad de las vías que comparten y el orden secuencial de los pasos de la vía.

Los autores enfatizan que, si bien la contribución de las puntuaciones secuenciales (NSP) a la distribución de peso total es numéricamente pequeña, su inclusión conduce a mejoras medibles en el desempeño, validando la importancia de integrar las secuencias de las vías en la puntuación de co-pertenencia. El trabajo proporciona un recurso escalable y precomputado (disponible en NDEx) para facilitar un análisis más preciso de las interacciones proteicas. Los autores señalan limitaciones con respecto al costo computacional de regenerar los cliques tras las actualizaciones de Reactome y la dependencia de la riqueza de las descripciones BioPAX en otras bases de datos de vías.