Prenatal immune priming to Plasmodium falciparum is characterized by multi-lineage T-cell responses that are influenced by maternal microchimerism and predict malaria outcomes
本研究表明，婴儿体内的母体微嵌合现象通过调节针对恶性疟原虫（*Plasmodium falciparum*）的产前免疫启动的数量与质量来影响疟疾结局，具体表现为减少保护性T细胞群的频率，并将炎症反应转向降低产后寄生虫血症和热性疟疾的风险。
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在疟疾威胁不断的地区，针对这种寄生虫的战斗早在孩子出生前很久就已经开始了。当孕妇感染了恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）时，寄生虫可以穿过胎盘，使发育中的胎儿暴露在其蛋白质之下。这种早期的接触可以“启动”胎儿的免疫系统，在它进入外部世界之前就训练它识别敌人。与此同时，母体与胎儿之间发生着一种无声的细胞交换。在怀孕期间，少量的母亲免疫细胞会迁移到胎儿体内并定居在那里，这种现象被称为母体微嵌合（maternal microchimerism）。几十年来，科学家们一直在思考这两个因素——胎儿自身的早期训练以及外来母体细胞的存在——是如何相互作用并塑造孩子未来的健康的。是母亲的免疫系统仅仅为孩子交接了几名战士去战斗，还是它微妙地重新编程了孩子自身的防御机制？理解这一动态过程至关重要，因为这可能解释为什么即使在母亲具有相似感染史的情况下，有些婴儿也比其他婴儿更容易受到严重疟疾的影响。
一个研究小组致力于通过直接观察马里新生儿脐带血中的免疫细胞来回答这些问题。他们关注了97对母亲及其婴儿，其中许多人在怀孕期间经历过疟疾。科学家们想要观察当这些新生儿的免疫细胞在实验室环境下暴露于疟疾寄生虫时会发生什么。为此，他们从脐带中提取了一小份血液样本，用疟疾蛋白质混合物刺激这些细胞，然后使用了一种被称为单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing）的强大技术。这种方法允许科学家同时读取成千上万个独立细胞内的遗传指令，从而精确揭示它们属于哪种类型的细胞以及它们正在做什么。他们还开发了一种方法，用以区分哪些细胞属于婴儿，哪些是稀有的、残留的母亲细胞。
结果揭示了一支复杂且多样化的免疫军队正准备战斗。当脐带血细胞遇到疟疾蛋白质时，它们不仅仅激活了一种类型的防御者，而是动员了多谱系的反应。研究人员识别出四组对寄生虫反应强烈的细胞。其中两组是常规T细胞，这是一种协调免疫反应的白细胞。一组是标准的激活型T细胞，另一组是带有特定蛋白ZBTB16的特化类型，这种蛋白常存在于胎儿组织中，并以其快速增强炎症的能力而闻名。另外两组是γ-δ T细胞，这是一种独特的免疫细胞，充当快速响应者。其中一组非常活跃，表现出在猎杀寄生虫；而另一组是细胞毒性组，意味着它被程序设定为直接杀死受感染的细胞。
随后，研究转向了起源问题：这些活跃的细胞是婴儿自身的创造，还是跨越过来的母亲的细胞？研究人员发现，绝大多数活跃细胞确实是婴儿自身的。母亲的细胞确实存在，但它们很稀少，仅占总活跃群体的极小部分。然而，它们的存在并不取决于数量，而在于其意义。研究人员发现，携带较多此类母体细胞的婴儿表现出不同的免疫活动模式。具体而言，与没有这些母体细胞的婴儿相比，这些婴儿拥有的高度促炎性ZBTB16 T细胞和细胞毒性γ-δ细胞显著减少。看起来，母亲的细胞并不是在亲自战斗，而是在发挥一种调节力量，抑制婴儿炎症反应的强度。
这种细胞组成的差异对儿童的健康产生了现实世界的影响。研究人员随访了这些婴儿的前18个月生活，以追踪疟疾感染情况。他们发现，携带较高水平母体细胞的婴儿在感染疟疾时，较不容易出现发热症状。相比之下，拥有较多自身ZBTB16 T细胞的婴儿则更有可能出现热性疟疾。数据表明，虽然婴儿的免疫系统已被训练去应对寄生虫，但母体细胞的存在有助于控制这种反应。如果没有这种调节，免疫反应可能会变得过于激进，导致以发热和疾病为特征的严重疟疾。研究并未发现母亲的细胞直接杀死了新生儿体内的寄生虫；相反，它们似乎在“教育”婴儿的免疫系统，教导它以一种平衡的方式做出反应，从而防止炎症造成伤害。
这些发现为免疫是如何从一代传递给下一代提供了新的视角。这不仅仅是母亲传递抗体或少量保护性细胞的问题。相反，母亲的细胞似乎影响了婴儿免疫反应的本质，塑造了它对未来威胁的反应方式。这种跨代对话发生在出生前，为孩子在生命最初几年如何应对疾病奠定了基础。虽然这项研究局限于马里的特定婴儿群体，但它所描述的机制——即少量的母体细胞调节更大规模的胎儿免疫反应——为为什么有些孩子能免受疟疾最严重影响而另一些孩子却不能，提供了一个引人注目的解释。该研究强调，免疫系统是一个动态系统，在第一次感染发生之前的很久，就已经受到母体与孩子之间微妙相互作用的影响而形成了。
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