Prenatal immune priming to Plasmodium falciparum is characterized by multi-lineage T-cell responses that are influenced by maternal microchimerism and predict malaria outcomes

マラリアが常に脅威となっている地域では、子供が最初の呼吸をするずっと前から、寄生虫との戦いは始まっている。妊婦が熱帯熱マラリア原虫（Plasmodium falciparum）に感染すると、寄生虫は胎盤を通過し、発達中の胎児をそのタンパク質にさらす可能性がある。この初期の遭遇は、胎児の免疫系を「プライミング（準備）」し、外の世界に入る前に敵を認識できるよう訓練する。同時に、母子間では細胞の静かな交換が行われている。妊娠中、少数の母親の免疫細胞が胎児へと移動し、そこに定着するという現象があり、これは母体マイクロキメリズムとして知られている。科学者たちは数十年にわたり、この二つの要因、すなわち胎児自身の初期訓練と、これら外来の母体細胞の存在が、どのように相互作用して子供の将来の健康を形作るのかについて疑問を抱いてきた。母親の免疫系は、単に子供のために戦うための兵士を数人引き渡しているだけなのか、それとも子供自身の防御機能を微妙に再プログラミングしているのだろうか。このダイナミクスを理解することは極めて重要である。なぜなら、それが、母親の感染歴が似ている場合でも、なぜ一部の乳児が重症マラリアに対してより脆弱であるのかを説明できる可能性があるからである。

研究チームは、マリ共和国の新生児の臍帯血に含まれる免疫細胞を直接観察することで、これらの問いに答えるべく研究に着手した。彼らは、妊娠中にマラリアを経験した者が多く含まれる、97組の母親とその乳児のグループに焦点を当てた。科学者たちは、新生児の免疫細胞がラボの設定でマラリア原虫にさらされたときに何が起こるのかを見たいと考えた。そのために、彼らは臍帯から少量の血液を採取し、マラリアタンパク質の混合物で細胞を刺激し、その後、シングルセルRNAシーケンシングと呼ばれる強力な技術を用いた。この手法を用いることで、科学者は数千個の個々の細胞内の遺伝的指示を一度に読み取ることができ、その細胞がどのような種類であり、何をしているのかを正確に明らかにすることができる。彼らはまた、どの細胞が赤ちゃんのものか、そしてどの細胞が残存している希少な母親由来の細胞であるかを区別する方法も開発した。

結果は、戦う準備ができている複雑で多様な免疫細胞の軍隊を明らかにした。臍帯血の細胞がマラリアタンパク質に出会ったとき、それらは単一のタイプの防御兵を活性化させるのではなく、多系統の反応を展開した。研究者たちは、寄生虫に対して強く反応する4つの主要な細胞グループを特定した。そのうち2つのグループは、免疫反応を調整する白血球の一種である従来のT細胞であった。一つは標準的な活性化T細胞であり、もう一つはZBTB16と呼ばれる特定のタンパク質を運ぶ特殊なタイプのT細胞であった。このタンパク質はしばしば胎児組織に見られ、炎症を迅速に増幅させる能力があることで知られている。残りの2つのグループは、迅速なレスポンダーとして機能するユニークな免疫細胞であるガンマデルタT細胞であった。そのうちの一つのグループは非常に活動的で、寄生虫を狩っているように見え、もう一つのグループは細胞傷害性グループであり、感染細胞を直接殺すようにプログラムされていた。

研究は次に、起源に関する問いへと進んだ。これらの活性化した細胞は赤ちゃんの自前のものなのか、それとも越境してきた母親の細胞なのか。研究者たちは、活性化した細胞の大部分は確かに赤ちゃんの自前の細胞であることを発見した。母親の細胞も存在していたが、それは極めて稀であり、全活性細胞集団の中でごくわずかな割合を占めるに過ぎなかった。しかし、その存在は数よりも重要であった。研究者たちは、これらの母親由来の細胞が多い乳児は、異なるパターンの免疫活動を示すことを発見した。具体的には、これらの乳児は、母親由来の細胞を持たない乳児と比較して、高度に炎症を引き起こすZBTB16 T細胞および細胞傷害性ガンマデルタ細胞が有意に少なかった。母親の細胞は、自ら戦うのではなく、むしろ調節因子として機能し、赤ちゃんの炎症反応の強度を抑えているようであった。

この細胞組成の違いは、子供の健康に現実的な影響を及ぼした。研究者たちは、乳児の最初の18ヶ月間を追跡し、マラリア感染を記録した。その結果、母親由来の細胞が多い乳児は、マラリアに感染したとしても発熱する可能性が低いことが分かった。対照的に、赤ちゃんの自前のZBTB16 T細胞が多い乳児は、発熱性マラリアを発症する可能性が高かった。データは、赤ちゃんの免疫系が寄生虫に対して反応するようにプライミングされている一方で、母親の細胞の存在がその反応を抑制するのに役立っていることを示唆している。この調節機能がないと、免疫反応は過剰に攻撃的になり、重症マラリアを特徴づける発熱や病状を引き起こしてしまう。研究では、母親の細胞が新生児の寄生虫を直接殺すことは見出されなかったが、むしろ、それらは赤ちゃんの免疫系を「教育」し、炎症が害を及ぼすのを防ぐようなバランスの取れた反応をするよう教えているようであった。

これらの知見は、免疫がどのように次世代へと受け継がれるかについて、新たな視点を提供している。それは単に母親が抗体や少数の保護細胞を受け渡すという問題ではない。むしろ、母親の細胞は赤ちゃんの免疫反応の性質そのものに影響を与え、将来の脅威に対してどのように反応するかを形作っているようである。この世代間の対話は出生前に起こり、子供がその初期の数年間をどのように疾患に対処するかという舞台を設定する。本研究はマリの特定の乳児グループに限定されているが、少数の母親の細胞がより大きな胎児の免疫反応を調節するというメカニズムは、なぜ一部の子供が最悪の影響から守られ、他の子供がそうでないのかという説得力のある説明を提供している。この研究は、免疫系が、最初の感染が起こるずっと前から母子間の微妙な相互作用によって形作られる、ダイナミックなシステムであることを浮き彫りにしている。