Heimdall SNAREs reveal an ancestral architecture of eukaryotic SNARE complexes

我们所熟知的生命建立在两种细胞类型之间的根本分界之上。其中一类存在于细菌和古菌中，结构简单且缺乏内部隔室。另一类则存在于植物、动物和真菌中，结构复杂，充满了像细胞核和产生能量的线粒体这样独特的“房间”。几十年来，科学家们一直想知道，这种拥有复杂内部运输系统的复杂细胞，是如何从一个更简单的祖先演变而来的。一个重要的线索在于那些在这些内部房间之间移动物质的机制。在复杂细胞中，被称为囊泡的小泡携带货物从一个地方转移到另一个地方，并与目标膜融合以交付其负载。这种融合是由一组特定的蛋白质驱动的，它们就像分子拉链一样，将两层膜拉在一起，直到它们合并。这些被称为 SNARE 的蛋白质对于复杂生物体的生命至关重要，但它们的进化起源一直是一个谜。这种精密的机制是随着第一个复杂细胞的出现而突然出现的，还是从存在于我们古代祖先中的一个更简单的系统中进化而来的？

为了回答这个问题，研究人员将注意力转向了一类被称为阿斯加德古菌（Asgard archaea）的微观生物。这些生物是通过对海洋沉积物的遗传分析最近才被发现的，它们是复杂生命祖先最亲近的已知亲属。在该类群中，一些被称为海姆达尔古菌（Heimdallarchaeota）的物种被发现拥有与复杂细胞用于内部运输的蛋白质惊人相似的基因。在这些基因中，包含了制造类似于 SNARE 拉链蛋白的指令。然而，拥有遗传蓝图并不等同于证明机器可以运作。关键问题在于，这些古老的蛋白质是否真的能够组装成融合膜所需的稳定的四股束，或者它们仅仅是从未以我们今天所见方式运作过的系统的破碎残余。

一个科学家团队致力于通过在实验室中分离并研究这些海姆达尔 SNARE 蛋白来测试这一点。他们专注于一种名为 HPS1 的特定蛋白质，该蛋白质发现于一种海姆达尔古菌生物中。首先，他们纯化了这种蛋白质并检查了其物理特性。他们发现这种蛋白质极其稳定，能够抵抗足以破坏大多数其他蛋白质的热量和化学压力。当他们分析其在溶液中的形状时，发现该蛋白质并非作为单条链漂浮，而是自发地与另外三个相同的拷贝聚集在一起，形成一个紧密的四股束。这是一个重要的发现，因为在复杂细胞中，功能性束是由四种不同类型的蛋白质共同协作完成的。由于这个古老的版本可以使用四个完全相同的拷贝来形成稳定的束，这表明它是一个更简单的、祖先版本的机制。

为了精确观察这个束是如何构建的，研究人员培育了该蛋白质的晶体，并利用 X 射线绘制了其原子结构。得到的图像显示出一条由四条完全相同的螺旋线缠绕而成的长而扭曲的绳索。在这个束的最中心，有一个特定的层，由四个由谷氨酰胺（一种氨基酸）组成的相同化学基团相遇。在复杂细胞中，这个中心层通常由不同的化学基团组成，从而创造出一个不对称的结构，这对于融合过程至关重要。研究人员发现，这个古老的束是完全对称的，所有的四个侧面看起来完全一样。尽管具有这种对称性，其核心部分的填充依然像人类细胞中的复杂版本一样紧密且稳固。这表明，SNARE 束的基本架构在复杂细胞进化之前就已经存在，起源于一个由四个相同部分组成的同质系统。

研究人员随后使用计算机模拟来探索这种古老束的行为如何与现代版本相比。他们测试了仅仅将四个相同谷氨酰胺基团中的一个替换为复杂细胞中所见的另一种化学基团，是否会立即创造出今天所见的不对称结构。模拟显示，这种简单的替换并不起作用；该束并没有自发地重新排列成复杂的、不对称的形状。相反，这种古老的对称设计保持了自身的稳定性。这表明，从简单的、由四个相同部分组成的系统向复杂的、专业化的四部分系统的转变并不是一个快速或偶然的变化。它可能需要一个更长的进化过程，让蛋白质在时间长河中逐渐发生变化并实现专门化。

进一步的实验表明，当研究人员将这种古老蛋白质的全长版本插入人类细胞时，它成功地移动到了细胞的内部膜系统，即内质网。这证明了这种古老的蛋白质与复杂生命的细胞机制是兼容的，能够插入膜中并找到正确的位置。研究还调查了这些蛋白质的遗传历史，发现它们存在于多种海姆达尔古菌物种中，但在其他相关的类群中并不存在。这种分布支持了这样一个观点：复杂生命的祖先在与其古菌亲戚分离之前，很可能就已经拥有了这种特定类型的 SNARE 蛋白质。

这些发现描绘了一幅清晰的图景，展示了细胞复杂性是如何产生的。用于在细胞内部移动物质的核心机制并非在第一个复杂细胞形成时凭空出现。相反，它进化自一个古老古菌祖先中预先存在的系统。这个祖先拥有一种能够形成稳定结构的简单、对称的蛋白质束。经过数百万年，这个基础工具箱被复制并修改，最终演变成了驱动现代植物和动物复杂内部运输系统的多样化且专业化的蛋白质集。这项研究证实，我们细胞复杂性的深层根源在于古菌那对称的古老世界，在那里，早在第一个复杂细胞存在之前，生命精细机制的第一步就已经迈出了。