Heimdall SNAREs reveal an ancestral architecture of eukaryotic SNARE complexes

我々が知る生命は、2種類の細胞間の根本的な隔たりの上に築かれています。一つは細菌や古細菌に見られるタイプで、単純であり、内部に区画を持ちません。もう一つは植物、動物、真菌に見られるタイプで、複雑であり、核やエネルギー産生を行うミトコンドリアのような、はっきりとした「部屋」を備えています。数十年にわたり、科学者たちは、この複雑な細胞が、その緻密な内部輸送システムを伴って、どのようにして単純な祖先から初めて出現したのかという疑問を抱いてきました。大きな手がかりは、これらの内部の部屋の間で物質を移動させる機構の中にあります。複雑な細胞では、小胞と呼ばれる小さな泡が貨物を一箇所から別の場所へと運び、標的となる膜と融合することで、その荷物を届けます。この融合は、二つの膜を引き寄せ、それらが合体するまで引き合わせる「分子のジッパー」として機能する、特定のタンパク質群によって駆動されます。SNARE（スネア）として知られるこれらのタンパク質は、複雑な生物にとって不可欠なものですが、その進化の起源は謎のままでした。この洗練された機構は、最初の複雑な細胞とともに突如として現れたのでしょうか、それとも私たちの古代の祖先に存在した、より単純なシステムから進化したのでしょうか。

これに答えるため、研究者たちはアスガルド古細菌と呼ばれる微小な生物に注目しました。海洋堆積物の遺伝子解析を通じて比較的最近発見されたこれらの単細胞生物は、複雑な生命の祖先に最も近い既知の親族です。このグループ内の特定の種、特にハイデルラールケオタ（Heimdallarchaeota）と呼ばれるものは、複雑な細胞における内部輸送に使用されるものと驚くほど似た遺伝子を持っていることが判明しています。これらの遺伝子の中には、SNAREジッパーに似たタンパク質を作るための指示が含まれています。しかし、遺伝的な設計図を持っていることと、その機械が実際に機能することを証明することは別問題です。決定的な問いは、これらの古代のタンパク質が、膜を融合させるために必要な安定した4本鎖の束を実際に組み立てることができるのか、それとも、今日見られるような方法では決して機能することのない、単なる壊れた残骸に過ぎないのか、ということでした。

研究チームは、これらのハイデルラールSNAREタンパク質を実験室で単離し、研究することでこれをテストしようと試みました。彼らは、ハイデルラールケオタの生物に見られる特定のタンパク質に焦点を当て、それをHPS1と名付けました。まず、彼らはそのタンパク質を精製し、その物理的特性を調べました。その結果、このタンパク質は非常に安定しており、ほとんどの他のタンパク質を破壊してしまうような熱や化学的なストレスにも耐えることが分かりました。溶液中での形状を分析したところ、このタンパク質は単一の鎖として漂っているのではなく、自身と同一の3つのコピーと共に自発的に集まり、引き締まった4本鎖の束を形成していました。これは、複雑な細胞において、機能的な束が異なる4種類のタンパク質が共に働くことで作られることを考えると、重要な発見でした。この古代のバージョンが、4つの同一のコピーを用いて安定した束を形成できたという事実は、より単純な、祖先としての機構が存在していたことを示唆していました。

この束がどのように構築されるのかを正確に把握するため、研究者たちはタンパク質の結晶を成長させ、X線を用いてその原子構造をマッピングしました。得られた画像は、4本の同一のヘリックスが互いに巻き付いた、長いねじれたロープのような構造を明らかにしました。この束のまさに中心には、4つの同一のグルタミン（アミノ酸の一種）の化学基が合流する特定の層がありました。複雑な細胞では、この中心層は通常、異なる化学基の混合物によって形成され、融合プロセスにおいて極めて重要な非対称な構造を作り出します。研究者たちは、この古代の束は完全に対称であり、4つの側面がすべて全く同じ外観をしていることを発見しました。この対称性にもかかわらず、束の核は、ヒトの細胞で見られる複雑なバージョンと同様に、きつく、かつ強固に詰め込まれていました。このことは、SNARE束の基本的なアーキテクチャが、複雑な細胞が進化したずっと以前に存在していたこと、そして、均質な4つの同一の部分からなるシステムに由来していることを示しています。

研究者たちは、コンピュータシミュレーションを用いて、この古代の束が現代のバージョンとどのように振る舞う可能性があるかを探りました。彼らは、4つの同一のグルタミン基のうちの1つを、複雑な細胞で見られるような異なる化学基に入れ替えるだけで、今日見られるような非対称な構造が即座に作られるかどうかをテストしました。シミュレーションの結果、この単純な入れ替えではうまくいかないことが分かりました。つまり、束は現在のような複雑で非対称な形状へと自発的に再編成されることはありませんでした。代わりに、古代の対称的なデザインは、それ自体で安定したままでした。このことは、単純な4部構成の同一システムから、複雑で専門化された4部構成のシステムへの移行が、素早く、あるいは偶然の変更ではなかったことを示唆しています。それは、タンパク質が時間をかけて徐々に変化し、専門化していく、より長い進化のプロセスを必要としたと考えられます。

さらなる実験により、研究者がこの古代のタンパク質の全長バージョンをヒト細胞に挿入したところ、それが細胞の内部膜システム、具体的には小胞体へと正常に移動することが示されました。これは、この古代のタンパク質が複雑な生命の細胞機構と適合しており、膜に挿入され、正しい場所に到達する能力を持っていることを実証しています。また、研究はこれらのタンパク質の遺伝的履歴についても調査し、それらが様々なハイデルラールケオタの種には存在するものの、他の関連するグループには存在しないことを明らかにしました。この分布は、複雑な生命の祖先が、その古細菌のいとこたちから分岐する前に、この特定のタイプのSNAREタンパク質を保有していたという考えを裏付けています。

これらの知見は、細胞の複雑さがどのようにして生じたのかについて、明確な絵を描き出しています。細胞内部で物質を移動させるための不可欠な機構は、最初の複雑な細胞が形成されたときに、どこからか突然現れたのではありません。むしろ、それは古代の古細菌の祖先に存在した、既存のシステムから進化したのです。この祖先は、安定した構造を形成できる、単純で対称的なタンパク質の束を持っていました。数百万年をかけて、この基本的なツールキットは複製され、修正され、最終的に現代の植物や動物を動かす多様で専門化されたタンパク質の一群を生み出しました。この研究は、我々の細胞の複雑さの深い根が、古代の、対称的な世界である古細菌にあることを裏付けています。そこでは、最初の複雑な細胞が誕生するずっと前に、生命の複雑な機構への第一歩が踏み出されていたのです。