Prevention of prion disease symptoms in mice with deep PrP lowering
这项研究表明，一种能够深度降低大脑中 PrP 水平的高效 C16 共轭 siRNA 疗法，不仅能有效预防小鼠的朊虫病症状，甚至在症状出现后也能显著延长其生存期，同时在人类化小鼠和猕猴身上也显示出了疗效。
原始论文采用 CC BY 4.0 许可（https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/）。 这是一篇未经同行评审的预印本的AI生成解释。这不是医疗建议。请勿根据此内容做出健康决定。 阅读完整免责声明
朊毒体疾病是一类罕见但极具破坏性的疾病，它们攻击大脑，导致病情迅速恶化并最终不可避免地导致死亡。这些疾病是由一种天然存在于我们体内的特定蛋白质引起的，这种蛋白质偶尔会折叠成错误的形状。一旦这种错误折叠的蛋白质出现，它就会像模板一样，迫使其他健康的蛋白质也扭曲成同样的有害形状。这种连锁反应会产生团块，从而破坏脑组织。几十年来，科学家们一直知道，如果完全移除这种健康的蛋白质，疾病就无法开始。然而，在活体人类身上完全移除一种蛋白质是目前医学无法做到的事情。一个重大的问题一直是：仅仅将这种蛋白质的含量降低到足以减缓疾病发展的程度是否足够，还是说，彻底阻止疾病的关键在于尽可能大幅度地减少它。
一项涉及小鼠的新研究表明，答案是后者：要真正阻止疾病，必须大幅降低蛋白质水平。研究人员使用了一种特殊的工具——一种被称为 siRNA 的遗传指令——来针对并沉默产生这种蛋白质的基因。他们将这种工具直接注入大脑周围的脑脊液中。在那些感染了致病因子但在出现任何症状前接受治疗的小鼠中，该疗法将蛋白质水平降低到了正常水平的仅 12%。结果是惊人的。这些动物保持完全健康，且在 500 多天内没有表现出任何疾病迹象，这一时间跨度涵盖了小鼠自然寿命的大部分时间。相比之下，未经治疗的小鼠通常在不到该时间一半的时间内就会死于疾病。这项治疗不仅仅是延迟了必然的结果；对于这些早期接受治疗的动物来说，它似乎完全停止了疾病的进展。
研究人员还测试了这种深度降低是否对不同类型的疾病有效。朊毒体疾病有不同的毒株，有些毒株对蛋白质水平的适度降低反应良好，而另一些则更难对付。研究发现，即使是那些顽固、难以治疗的毒株，当蛋白质水平被降低到如此低的水平时，也能完全阻止其引发症状。这表明，毒株之间的差异可能不在于它们复制的速度有多快，而在于它们对大脑的毒性有多大。当蛋白质供应几乎被切断时，即使是最具侵略性的毒株也无法造成伤害。
然而，治疗的时机被证明至关重要。当研究人员等到小鼠已经表现出明显的患病迹象后再开始治疗时，结果却大不相同。虽然治疗仍然有助于延长动物的寿命，但它无法逆转已经发生的损伤，也无法阻止疾病最终占据主导地位。这表明，治愈的窗口期非常狭窄；该疗法作为一种预防措施，在脑部开始显示出压力迹象之前效果最好。研究还观察了该疗法是否能清除已经形成的有害蛋白质团块。虽然这些团块的水平显著下降，但并未完全消失，这表明该疗法停止了新团块的产生，但不一定能清除旧的团块。
为了观察这些发现是否可以应用于人类，团队在猴子身上测试了类似版本的药物。他们发现，单次注射到脊髓液中就可以使猴子大脑和脊髓液中的蛋白质水平维持数月，证明了这种方法在与人类更接近的动物身上是有效的。虽然这项研究是在小鼠和猴子身上进行的，且所使用的药物是研究工具而非最终药物，但其结果指向了一条治疗这些疾病的新路径。核心结论是，蛋白质减少的深度比此前认为的更为重要。为了预防疾病，目标必须是将蛋白质水平降至尽可能接近零（在安全范围内），而不是仅仅减半。这种方法提供了一线希望：如果能在足够早的时候发现，这些致命疾病的进展完全有可能被阻断。
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