Prevention of prion disease symptoms in mice with deep PrP lowering
Cette étude démontre qu'une thérapie par ARN interférent (siRNA) conjugué au C16, hautement puissante et capable d'abaisser profondément les taux de PrP dans le cerveau, prévient efficacement les symptômes de la maladie à prions chez les souris et prolonge significativement la survie même après l'apparition des symptômes, tout en montrant également une efficacité chez les souris humanisées et les macaques.
Article original sous licence CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/). Ceci est une explication générée par l'IA d'un preprint qui n'a pas été évalué par des pairs. Ce n'est pas un avis médical. Ne prenez pas de décisions de santé basées sur ce contenu. Lire la clause de non-responsabilité complète
Les maladies à prions sont un groupe de pathologies rares mais dévastatrices qui attaquent le cerveau, provoquant un déclin rapide et menant inévitablement à la mort. Elles sont causées par une protéine spécifique, naturellement présente dans notre corps, qui se replie parfois de la mauvaise façon. Une fois que cette protéine mal repliée apparaît, elle agit comme un modèle, forçant d'autres protéines saines à se tordre selon la même forme nocive. Cette réaction en chaîne crée des amas qui détruisent le tissu cérébral. Depuis des décennies, les scientifiques savent que si l'on supprime entièrement la protéine saine, la maladie ne peut pas commencer. Cependant, supprimer complètement une protéine n'est pas quelque chose que la médecine peut actuellement faire chez un être humain vivant. La grande question était de savoir si réduire la quantité de cette protéine juste assez pour ralentir la maladie est suffisant, ou si la clé pour l'arrêter totalement réside dans sa réduction la plus importante possible.
Une nouvelle étude impliquant des souris suggère que la réponse est la seconde : pour véritablement arrêter la maladie, il faut abaisser les niveaux de la protéine de manière drastique. Les chercheurs ont utilisé un outil spécialisé, un type d'instruction génétique appelé siRNA, pour cibler et réduire le silence du gène qui produit cette protéine. Ils ont administré cet outil directement dans le liquide entourant le cerveau. Chez les souris qui étaient infectées par les agents de la maladie mais traitées avant l'apparition de tout symptôme, le traitement a abaissé les niveaux de protéine à seulement 12 % de la normale. Le résultat fut frappant. Ces animaux sont restés en parfaite santé et n'ont montré aucun signe de maladie pendant plus de 500 jours, un laps de temps qui couvre la majeure partie de la vie naturelle d'une souris. En revanche, les souris non traitées succombent généralement à la maladie en moins de la moitié de ce temps. Le traitement n'a pas seulement retardé l'inévitable ; il a semblé stopper entièrement la progression de la maladie chez ces animaux traités précocement.
Les chercheurs ont également testé si cette réduction profonde pouvait fonctionner contre différents types de la maladie. Les maladies à prions présentent différentes souches, certaines répondant bien à des réductions modestes des niveaux de protéines, tandis que d'autres sont beaucoup plus difficiles à arrêter. L'étude a révélé que même les souches tenaces et difficiles à traiter étaient complètement empêchées de provoquer des symptômes lorsque la protéine était abaissée à ce niveau très bas. Cela suggère que la différence entre les souches ne réside peut-être pas dans la vitesse à laquelle elles se répliquent, mais plutôt dans leur toxicité pour le cerveau. Lorsque l'approvisionnement en protéines est coupé presque entièrement, même les souches les plus agressives ne peuvent causer de dommages.
Cependant, le moment de l'administration du traitement s'est avéré critique. Lorsque les chercheurs ont attendu que les souris présentent déjà des signes clairs de maladie avant de commencer le traitement, les résultats étaient très différents. Bien que le traitement ait aidé les animaux à vivre plus longtemps, il n'a pas pu inverser les dommages déjà survenus, ni empêcher la maladie de finir par s'installer. Cela indique que la fenêtre pour une guérison est étroite ; le traitement fonctionne mieux comme mesure préventive avant que le cerveau ne commence à montrer des signes de détresse. L'étude a également examiné si le traitement pouvait éliminer les amas de protéines nocives qui s'étaient déjà formés. Bien que les niveaux de ces amas aient chuté de manière significative, ils n'ont pas disparu complètement, ce qui suggère que le traitement arrête la création de nouveaux amas mais ne balaie pas nécessairement les anciens.
Pour voir si ces conclusions pouvaient s'appliquer aux humains, l'équipe a testé une version similaire du médicament sur des singes. Ils ont découvert qu'une seule injection dans le liquide spinal pouvait abaisser les niveaux de protéines dans le cerveau et le liquide spinal des singes pendant des mois, démontant que la méthode fonctionne sur des animaux beaucoup plus proches de l'homme. Bien que l'étude ait été menée sur des souris et des singes, et que le médicament utilisé soit un outil de recherche plutôt qu'un médicament final, les résultats pointent vers une nouvelle voie pour traiter ces maladies. L'idée principale est que la profondeur de la réduction de la protéine importe plus qu'on ne le pensait auparavant. Pour prévenir la maladie, l'objectif doit être de réduire les niveaux de protéine aussi proche de zéro que possible en toute sécurité, plutôt que de simplement les diviser par deux. Cette approche offre une lueur d'espoir que, si elle est prise assez tôt, la progression de ces conditions fatales pourrait être arrêtée entièrement.
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