Peripheral immunoinflammatory markers and clinical correlations in Parkinson's disease patients carrying LRRK2 G2385R and R1628P variants
这项研究揭示了携带 LRRK2 G2385R 和 R1628P 变异的患者与特发性病例相比，其外周免疫炎症谱及其临床相关性存在显著差异，凸显了针对未来免疫调节临床试验进行基因型特异性分层的重要性。
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帕金森病是一种逐渐破坏身体运动能力的疾病，会导致震颤、僵直和动作缓慢。虽然确切原因仍是一个谜，但科学家长期以来一直怀疑免疫系统在其中扮演着隐秘的角色。免疫系统是身体的防御力量，旨在抵御感染并修复损伤。在帕金森病中，这支防御力量似乎变得混乱，释放出导致炎症的化学信号，而这种炎症可能会损伤负责运动的大脑细胞。几十年来，研究人员一直关注一种被称为 G2019S 的特定基因突变，这种突变在欧洲人群中很常见，并且似乎驱动了这种炎症。然而，在亚洲，另一组遗传变异则更为普遍。这些变异存在于一个名为 LRRK2 的基因中，是整个亚洲大陆帕金森病病例的主要怀疑对象，然而科学家此前对它们如何与免疫系统相互作用知之甚少。了解这些亚洲变异是否会引起与欧洲变异相同的免疫混乱至关重要，因为如果其机制不同，那么旨在平息免疫反应的治疗方法也可能需要有所不同。
来自马来西亚的一个研究小组通过直接观察患者的血液来试图解开这个谜团。他们收集了一组由 240 人组成的样本，包括健康志愿者和帕金森病患者。患者根据其遗传特征被仔细地分为几组：一些人患有没有已知遗传原因的常见形式的疾病，而另一些人则携带特定的亚洲 LRRK2 基因变异，即 G2385R 变异、R1628P 变异，或两者兼有。研究人员随后测量了患者血浆中几种关键免疫化学物质的水平。这些化学物质包括发出炎症信号的蛋白质以及其他帮助免疫细胞粘附在一起的蛋白质，它们充当告诉身体去战斗或保持冷静的信使。通过比较不同组别之间这些信使的水平，该团队可以观察亚洲遗传变异的免疫特征是看起来像标准的帕金森病特征，还是完全不同的东西。
结果揭示了一个令人惊讶的转折。在患有常见形式帕金森病的患者中，血液显示出某些炎症信号水平较高，这符合该疾病涉及免疫反应过度活跃的观点。然而，在携带亚洲 LRRK2 变异的患者中，情况却恰恰相反。与健康志愿者和常见形式的患者相比，这些患者血液中的几种关键炎症化学物质水平显著降低。这一发现表明，这些特定患者的免疫系统并非处于高度戒备状态。相反，它似乎处于一种更安静、甚至可能是疲惫的状态。研究人员还观察了免疫细胞内 LRRK2 蛋白本身的活性，发现该蛋白的高活性与这些较低水平的炎症信号相关联。这种联系暗示，基因突变可能是在主动抑制免疫反应，而不是在助长炎症。
该研究还探讨了这些免疫水平如何与患者的实际症状相关联。研究人员发现，免疫化学物质与疾病严重程度之间的关系完全取决于遗传组别。在患有常见形式疾病的患者中，某些炎症化学物质水平的升高与较严重的运动问题有关。但在携带亚洲变异的患者中，模式发生了反转。例如，在携带 G2385R 变异的人群中，一种名为 CCL5 的特定化学物质水平较高与较少的运动并发症有关；而在携带 R1628P 变异的人群中，其他化学物质水平的升高则与较严重的残疾和思维问题有关。这种分歧表明，免疫系统不仅仅是一个背景角色，而是根据患者的遗传构成表现出不同行为的独特疾病驱动因素。
这些发现挑战了所有帕金森病都由同一种类型的炎症驱动的观点。研究表明，亚洲 LRRK2 变异患者的免疫景观与世界其他地区不同，也可能与彼此之间不同。研究人员提醒说，他们的工作只是一个时间切片，需要更多研究来观察这些免疫水平如何随着疾病的进展而变化。然而，免疫特征的明显差异表明，旨在减轻炎症的未来疗法可能需要针对患者的具体遗传特征进行定制。在一种患者群体中用于平息免疫系统的药物，在另一组患者中可能不起作用，甚至可能产生危害。通过绘制这些差异，这项研究为精准医疗提供了一条更清晰的路径，即根据个人的独特生物学特征而非“一刀切”的方法来选择治疗方案。
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