Factorial multistratum designs for building, optimising or evaluating multilevel interventions embedded in learning systems: A taxonomy of factorial cluster-randomised trial designs and their variants

想象一下，你正在试图烤出一个完美的蛋糕，但你不仅仅是在混合面粉和糖，你是在试图修复一整家面包店。你必须决定如何培训面包师、在菜单上放入哪些食谱，以及如何布置烤箱。但棘手的部分在于，你不能一次只测试一件事。如果你只改变烤箱温度，你可能会错过“面包师需要一种不同类型的围裙才能让蛋糕膨胀”这一事实。这就是医疗保健和教育领域中“复杂干预措施”（complex interventions）的世界。科学家们正试图解决大型且混乱的系统问题——比如医院、学校或整个社区——在这些系统中，许多不同的部分都在相互作用。为了做到这一点，他们使用了一种特殊的工具，叫做“随机对照试验”（randomised controlled trial），这就像是一个科学实验，通过抛硬币来决定谁获得哪种版本的帮助。但当你需要同时测试一个系统的许多部分时，而且这些部分属于不同的群体（比如学生在教室里，教室在学校里，学校在学区里），数学就会变得极其复杂。这就像是在解一个魔方，其中每一层都是不同的颜色和大小，而你必须弄清楚哪一次旋转能修复整个谜题，而不破坏其他部分。

这篇论文是一本解开这个魔方的指南。作者们是一个由统计学家和研究人员组成的团队，他们注意到，虽然科学家们几十年来一直在农业和工厂中使用这些复杂的、多层级的实验，但从事医学和社会研究的人往往会被专业术ole（jargon）搞糊涂。他们将这些设计称为“析因多层设计”（factorial multistratum designs），这听起来像是一串冗长的技术术语，但它基本上意味着在系统的不同层级上同时测试几件事。这篇论文并不是发明了一种新的灵丹妙药，也不声称已经解决了医疗保健中的所有问题。相反，它提出了一个新的、更清晰的“分类法”（taxonomy）——这是一个高级词汇，意为分类系统或地图——来帮助研究人员描述这些棘手的实验。通过观察44个现实世界的试验，并创造了一个关于应对学校儿童肥胖问题的理论案例，作者们建议了一种描述这些设计的方法标准。他们认为，如果我们使用这种共同语言，我们就能更好地理解如何构建、改进和测试那些在多个层级上同时起作用的干预措施，从个体患者一直到国家政策层面。

大局观：为什么我们需要一张应对混乱系统的地图

让我们从问题开始。想象你是一位试图阻止孩子们体重增加的校长。你可以只是告诉他们要吃得更好。但也许问题不仅仅在于孩子；也许是学校食堂、体育课，甚至是整个城镇设立的学区规则。一种“多层级干预措施”就是当你试图同时修复所有这些环节时。你可能会改变午餐菜单（针对学校）、培训老师（针对课堂），或者开展针对家长的宣传活动（针对社区）。

麻烦在于，你如何知道哪一部分真正起到了作用？孩子们体重减轻是因为新菜单、老师培训，还是因为那是一个阳光明媚的春天？在过去，科学家们可能会一次只测试一件事，就像一场平行赛跑，一组人得到菜单，另一组人什么也得不到。但这既缓慢又浪费。这就像是通过分别测试发动机、轮胎、然后是车漆来寻找最好的车，而不是看它们是如何协同工作的。

这就是“析因设计”（factorial design）。把这想象成一份超级高效的品鉴菜单。与其分别测试发动机和轮胎，不如同时测试四种组合：

1. 旧发动机，旧轮胎。
2. 新发动机，旧轮胎。
3. 旧发动机，新轮胎。
4. 新发动机，新轮胎。

这不仅能告诉你新发动机是否好用，还能告诉你新轮胎是否与新发动机配合得更好。这就是“多阶段优化策略”（Multiphase Optimisation Strategy，简称 MOST），这是一种流行的构建最佳干预措施的方法，以便在大规模推广前进行测试。

但在这里，事情变得混乱了。在一个简单的实验中，你为每个人抛一次硬币。在“集群随机对照试验”（cluster-randomised trial, CRT）中，你为整个群体抛硬币，比如一整个学校或一整个医院。为什么要这样做？因为如果你告诉学校里的一个孩子要吃沙拉，而下一个孩子要吃披萨，第一个孩子可能会直接去拿第二个孩子的披萨。为了避免这种“污染”（contamination），我们会对整个学校进行随机化。

现在，假设你想测试菜单（针对学校）以及老师培训（针对课堂）以及家长简报（针对学区）。你不能只抛一枚硬币。你必须为学区抛一枚硬币，为学校抛另一枚，再为教室抛一枚。这创造了一个“多层级”（multistratum）设计。这就像是一个俄罗斯套娃式的随机化过程。问题在于，研究这些设计的人（主要是农民和工厂管理者）使用一种医生和老师听不懂的“秘密语言”。教科书里全是农业案例，而不是医院案例。这篇论文的作用就是将这种秘密语言翻译成通俗易懂的英语。

论文的任务：建立一个通用翻译器

由 Rebecca Walwyn 领导的作者团队致力于创造一种用于这些复杂试验的共同语言。他们并没有仅仅坐在实验室里空想理论；他们研究了44个已经完成的真实临床试验。他们还基于一个现实世界的场景构建了一个“理论案例”：一项旨在减少学校儿童肥胖症的运动。

在他们的案例中，他们想象了一个拥有三个层级的系统：

• 学区： 大老板。
• 学校： 中层管理者。
• 教室： 前线。

他们想要测试四个不同的“成分”（处理因子）：

1. 培训： 针对老师。
2. 政策： 学区制定的规则。
3. 菜单： 学校提供的食物。
4. 活动： 体育课上发生的事情。

该论文的主要发现是，根据你如何抛硬币以及你在哪里应用你的成分，存在着 十种截然不同的方式 来安排这些实验。他们创建了一个“分类法”（即地图）来命名和描述这十种设计。

与其说“我们做了一个裂区设计”（split-plot thing），这听起来像是在园艺，他们提议使用一个清晰的三部分描述方法来描述每一次试验：

1. 处理结构（Treatment Structure）： 我们在测试什么？（例如，一个 2x2 设计意味着两个成分，每个成分有两个版本：“开启”或“关闭”）。
2. 单元结构（Unit Structure）： 谁参与了实验？它是一个层级结构（孩子在教室里，教室在学校里）还是一个时间周期与学校交叉混合的结构？
3. 随机化设计（Randomisation Design）： 我们是如何抛硬币的？我们是随机化了整个学校，还是仅随机化了学校内部的教室？

十种设计：实验室之旅

作者将各种可能性分为三个主要家族，并使用他们的肥胖症案例来展示其运作方式。

家族 1：层级设计（嵌套娃娃）
这些是最常见的。想象一个学校系统，孩子在教室里，教室在学校里，学校在学区里。

• 设计 A（简单型）： 你为整个学校抛一枚硬币。学校同时获得新菜单和新的教师培训。这是一个标准的“2x2”测试，但整个学校是基本单位。
• 设计 B（裂区设计/Split-Plot）： 这是最聪明的地方。你为学校抛一枚硬币来决定菜单。但是，在同一个学校内部，你为每个教室抛出另一枚硬币来决定教师培训。这就像是一个“裂区设计”。它很高效，因为你不需要为每一个教室都改变整个学校的菜单，但你仍然可以单独测试培训。
• 设计 C & D（深度探索）： 这些更加复杂。设计 C 增加了一个层级，即结果是在个体学生身上测量的，而不仅仅是教室。设计 D 增加了第三个成分（学区政策），并在顶层（学区）、中层（学校）和底层（教室）分别进行随机化。这是一个“裂裂区设计”（split-split-plot design）。它允许你准确看到系统的哪个层级在发挥主要作用。

家族 2：交叉分类设计（时间旅行者）
这些设计增加了一个转折点：时间。想象学校是相同的，但实验运行了12个月。

• 设计 E： 学校接受一种处理（如一项新政策）并保持12个月。你每月测量一次孩子的情况。
• 设计 F： 这是一个“交叉”（crossover）设计。学校先尝试处理 A 三个月，然后尝试处理 B 三个月，然后又是 A，然后又是 B。这就像是一个拉丁方阵舞会，每个学校都会随着时间的推移尝试每种组合。
• 设计 G & H： 这些设计更加混杂。也许学区得到一项持续12个月的政策，但时间周期内每个月都有不同的培训。或者也许学校每月更换菜单，但学区政策保持不变。这被称为“条带设计”（strip-plot design）。它非常适合观察系统如何随时间“学习”。

家族 3：混合设计（终极混合体）
这些是重量级选手。它们结合了家族 1 的嵌套性和家族 2 的时间交叉性。

• 设计 I & J： 想象一个系统，学区政策固定一年，但学校菜单每月更换，且教室活动每周更换。或者培训可能每月更换。这些设计允许研究人员在四个不同的层级上测试四个不同的成分，同时追踪系统如何学习和适应。

这篇论文说了什么（以及没说什么）

作者非常明确地说明了他们做了什么以及没有做什么。他们建议使用这种新语言会让研究人员更容易规划这些试验，并让统计学家更容易分析它们。他们发现已经存在 44 个符合这些类别的真实临床试验，证明了这些复杂的设计不仅仅是理论上的——它们目前正应用于初级保健、学校和医院中。

然而，论文并未声称这些设计总是最佳选择。事实上，他们强调了四个重大的实际挑战：

1. 系统是混乱的： 真实的医院和学校并不是完美的盒子。它们会合并、拆分和改变规模。你无法总是获得完美的“平衡”实验。
2. 污染（Contamination）： 如果你将某种处理随机分配给一个教室，另一个教室的孩子可能会发现并模仿它。这种“溢出效应”可能会破坏实验，但有时它也是一件好事（比如疫苗保护了整个群体）。
3. 携带效应（Carryover）： 如果你在一月份测试了一种处理，然后在二月份切换到另一种，一月份的效果可能仍会影响到二月。这是基于时间的模型中的一个风险。
4. 沟通： 向医生或学校校长解释为什么需要如此复杂的方案是很困难的。他们可能只想得到一个简单的答案。作者指出，让所有人达成共识需要耐心和清晰的沟通。

底线

这篇论文是一个工具包，而不是一根魔杖。它并没有告诉你要用哪种干预措施来阻止肥胖或治愈疾病。相反，它提供了一种让研究人员更好地提出问题的方法。通过提供一个包含十种不同方式的清晰地图，来描述这些多层级、多时间实验，作者们希望消除那些让这些强大的工具隐入阴影之中的“不透明语言”和困惑。

他们认为，如果我们使用这种共同语言，我们就能构建出更好的、能够量身定制以适应现实世界的干预措施，因为在现实世界中，问题并非孤立发生，而是会通过家庭、学校和社区产生连锁反应。论文指出，测试复杂干预措施的未来在于拥抱这种复杂性，而不是回避它。作者说，下一步是确定这些实验究竟需要多大规模以及如何分析数据，但就目前而言，我们已经有了地图。有了地图，即使是最纠缠不清的魔方也会变得可以解决。