Neural Networks for net survival estimation and prediction

技术摘要：用于净生存期估计与预测的神经网络

问题陈述
净生存期（Net survival）是肿瘤学中的一个关键指标，代表了在癌症是唯一可能死因的虚拟世界中的生存概率。该指标允许对不同预期寿命的人群进行癌症相关死亡率的比较。虽然非参数估计量（如 Pohar-Perme (PP) 估计量）是无偏的，但它们局限于分层分析，在调整多个协变量时需要较大的样本量才能维持统计效能。相反，参数化和半参数化的超额风险回归（例如基于样条的模型）提供了灵活性，但依赖于比例风险（PH）和对数线性等假设。这些假设的违反或重要交互作用的遗漏，可能导致模型设定错误和估计偏差。目前的实践通常涉及复杂的分层以避免这些违背情况，但这会降低每次分析的有效样本量。

方法论
作者提出了一种基于部分逻辑人工神经网络（Partial Logistic Artificial Neural Network, PLANN）的机器学习方法，该方法最初是为总生存期预测开发的，此处被改编用于净生存期的估计与预测。

• PLANN 改编： 该方法将时间离散化为区间 $\tau_l$。它使用具有一个隐藏层和逻辑激活函数的神经网络，对在给定前一区间生存条件下，在当前区间死亡的条件概率进行建模。网络输入包括时间区间和解释变量（$Z_i$）。
• 超额风险分解： 模型估计总生存期（$\hat{S}_{oi}$）并推导出总风险。个体超额风险（$\hat{\lambda}_{ei}$）通过从估计的总风险中减去人口风险（根据年龄、性别和时期衍生的生命表）得出。
• 净生存期计算： 通过对个体超额风险进行积分来计算个体净生存期。随后通过对个体估计值进行加权来得出边际净生存期。
• 比较框架： 本研究将 PLANN 与以下模型进行了比较：
  1. 非参数 PP 估计量： 作为参考标准。
  2. 基于样条的超额风险回归： 包括使用限制性立方样条（RCS）的比例风险（PH）模型和非比例风险（NPH）模型。
• 验证策略： 通过广泛的模拟实验（改变样本量、PH/NPH 假设以及交互作用）和使用斯洛文尼亚结直肠癌队列的真实世界应用来评估性能。通过 10 折交叉验证优化了 PLANN 的超参数（隐藏节点、衰减、时间区间）。

核心贡献

1. 算法改编： 成功将 PLANN 改编用于净生存期估计，使其能够在不依赖关于风险比例性或线性性的严格参数假设的情况下估计超额风险。
2. 软件开发： 引入了 survivalPLANN R 包，该包便于算法训练、交叉验证以及总生存期和净生存期的预测。
3. 全面评估： 通过严谨的比较证明，神经网络可以捕捉复杂的数据结构（如非比例风险和交互作用），而传统的基于样条的模型如果未进行显式指定，可能会忽略这些结构。

结果

• 偏差与准确性： 在模拟研究中，即使在存在非比例风险和复杂交互作用的情景下（此时标准 PH 模型表现显著下降），PLANN 也产生了与 PP 估计量和灵活的样条模型相当的低偏差。
• 方差与 RMSE： 在所有模拟和真实世界应用中的一个一致发现是，PLANN 的 RMSE 值略高于基于样条的方法。这表明神经网络估计值的方差较高。
• 样本量敏感性： 在较小样本量（如 $n=500$）下，方差问题更加严重。当数据减少时，基于样条的模型仍能保持相对稳定的性能，而 PLANN 则表现出 RMSE 快速增加以及过拟合的迹象（训练 AUC 高于验证 AUC）。
• 真实世界应用： 在对 5,971 名斯洛文尼亚结直肠癌患者的分析中，PLANN 的预测结果与 PP 估计量高度吻合，并且在亚组分析中往往比样条模型更接近参考标准。然而，PLANN 的预测表现出更宽的置信区间。
• 区分度： 在真实世界应用中，PLANN 的区分能力（AUC）低于基于样条的模型，这与模拟结果中 AUC 表现大致相当的情况形成了对比。

意义与主张
论文声称 PLANN 是净生存期估计的一种灵活替代方案，特别适用于数据结构复杂（涉及非比例风险或交互作用）且希望避免分层分析导致的效能损失的情况。作者强调，放宽对风险比例性和对数线性性的假设是该方法的主要优势。

然而，作者对其方法的局限性保持了审慎的态度。他们明确指出，基于机器学习估计的高方差可能会限制其在样本量较小的研究中的应用价值。文章结论认为，虽然 PLANN 在估计和预测方面是有效的，但其应用应权衡样本量约束，并且特别适用于预期存在复杂交互作用但难以进行参数化建模的高定义（high-definition）队列。作者并不声称 PLANN 在所有语境下都取代了现有方法，而是将其作为一种补充工具，用于模型设定错误可能成为主要问题的场景。