Neural Networks for net survival estimation and prediction

Technische Samenvatting: Neurale Netwerken voor Schatting en Voorspelling van Netto Overleving

Probleemstelling
Netto overleving is een cruciale metriek in de oncologie, waarbij de overlevingskans wordt weergegeven in een contrafeitelijke wereld waarin kanker de enige mogelijke doodsoorzaak is. Deze metriek maakt het mogelijk om kankergerelateerde mortaliteit te vergelijken tussen populaties met verschillende levensverwachtingen. Hoewel niet-parametrische schatters zoals de Pohar-Perme (PP) schatter onbevooroordeeld zijn, zijn zij beperkt tot gestratificeerde analyses, wat grote steekproeven vereist om de statistische kracht te behouden bij het corrigeren voor meerdere covariaten. Daartegenover staan parametrische en semi-parametrische excess hazard-regressies (bijv. spline-gebaseerde modellen) die flexibiliteit bieden, maar rusten op aannames zoals proportionele gevaren (PH) en log-lineariteit. Schendingen van deze aannames, of het weglaten van belangrijke interacties, kunnen leiden tot modelmisspecificatie en bevooroordeelde schattingen. De huidige praktijk omvat vaak complexe stratificatie om deze schendingen te vermijden, wat de effectieve steekproefomvang voor elke analyse vermindert.

Methodologie
De auteurs stellen een machine learning-benadering voor op basis van het Partial Logistic Artificial Neural Network (PLANN, oorspronkelijk ontwikkeld voor algemene overlevingsvoorspelling), dat hier is aangepast voor netto overlevingsschatting en -voorspelling.

• PLANN Adaptatie: De methode discretiseert de tijd in intervallen $\tau_l$. Het modelleert de conditionele waarschijnlijkheid van overlijden in een interval, gegeven overleving tot het voorgaande interval, met behulp van een neuraal netwerk met één verborgen laag en een logistische activatiefunctie. De inputs van het netwerk omvatten tijdsintervallen en verklarende variabelen ($Z_i$).
• Excess Hazard Decompositie: Het model schat de algemene overleving ($\hat{S}_{oi}$) en afgeleide de algemene hazard. De individuele excess hazard ($\hat{\lambda}_{ei}$) wordt berekend door de populatie-hazard (afgeleid van levens-tabellen op basis van leeftijd, geslacht en periode) af te trekken van de geschatte algemene hazard.
• Netto Overlevingsberekening: Individuele netto overleving wordt berekend door de excess hazard te integreren. Marginale netto overleving wordt vervolgens afgeleid door individuele schattingen te wegen.
• Vergelijkend Kader: De studie vergelijkt PLANN met:
  1. Niet-parametrische PP Schatter: De referentiestandaard.
  2. Spline-gebaseerde Excess Hazard Regressies: Zowel Proportional Hazards (PH) als Non-Proportional Hazards (NPH) modellen met restricted cubic splines (RCS).
• Validatiestrategie: De prestaties werden geëvalueerd via uitgebreide simulaties (variërend in steekproefomvang, PH/NPH-aannames en interacties) en een toepassing in de echte wereld met behulp van een cohort van colorectale kanker uit Slovenië. De gebruikte metrieken waren bias, Root Mean Square Error (RMSE), Log-Likelihood en de Area Under the net ROC Curve (AUC). Hyperparameters voor PLANN (verborgen knopen, decay, tijdsintervallen) werden geoptimaliseerd via 10-voudige kruisvalidatie.

Belangrijkste Bijdragen

1. Algoritmische Adaptatie: De succesvolle adaptatie van PLANN voor netto overleving, waardoor de schatting van excess hazards mogelijk wordt zonder strikte parametrische aannames met betrekking tot de proportionaliteit van gevaren of lineariteit.
2. Softwareontwikkeling: De introductie van het R-pakket survivalPLANN, dat het trainen van het algoritme, kruisvalidatie en de voorspelling van zowel algemene als netto overleving vergemakkelijkt.
3. Uitgebreide Evaluatie: Een rigoureuze vergelijking die aantoont dat neurale netwerken complexe datastructuren (niet-proportionele gevaren en interacties) kunnen vangen die traditionele spline-gebaseerde modellen mogelijk missen als deze niet expliciet worden gespecificeerd.

Resultaten

• Bias en Accuraatheid: In simulatiestudies produceerde PLANN een lage bias die vergelijkbaar was met zowel de PP-schatter als flexibele spline-gebaseerde modellen, zelfs onder scenario's van niet-proportionele gevaren en complexe interacties waar standaard PH-modellen significant faalden.
• Variantie en RMSE: Een consistente bevinding over alle simulaties en de toepassing in de echte wereld was dat PLANN consequent iets hogere RMSE-waarden vertoonde in vergelijking met spline-gebaseerde methoden. Dit duidt op een hogere variantie in de schattingen van het neurale netwerk.
• Steekproefomvang Gevoeligheid: Het variantieprobleem werd verergerd bij kleinere steekproefomvang (bijv. $n=500$). Terwijl spline-gebaseerde modellen relatief stabiele prestaties behielden bij minder data, vertoonde PLANN een snellere toename van de RMSE en tekenen van overfitting (hogere trainings-AUC dan validatie-AUC) in kleinere cohorten.
• Toepassing in de Werkelijkheid: In de analyse van 5.971 Sloveense patiënten met colorectale kanker kwamen de PLANN-voorspellingen nauw overeen met de PP-schatter en lagen ze vaak dichter bij de referentie dan de spline-gebaseerde modellen, met name in subgroepen. Echter, de PLANN-voorspellingen vertoonden bredere betrouwbaarheidsintervallen.
• Discriminatie: In de toepassing in de echte wereld vertoonde PLANN een lagere discriminatiecapaciteit (AUC) vergeleken met spline-gebaseerde modellen, een contrast met de simulatieresultaten waar de AUC's over het algemeen vergelijkbaar waren.

Betekenis en Claims
Het artikel claimt dat PLANN een flexibel alternatief vormt voor netto overlevingsschatting, wat bijzonder waardevol is wanneer de datastructuur complex is (met betrekking tot niet-proportionele gevaren of interacties) en wanneer men het verlies van statistische kracht door gestratificeerde analyses wil vermijden. De auteurs benadrukken dat het vermogen van de methode om aannames over de proportionaliteit van gevaren en log-lineariteit te versoepelen, het primaire voordeel is.

De auteurs nemen echter een bescheiden standpunt in over de beperkingen van de methode. Ze stellen expliciet dat de hogere variantie van de machine learning-gebaseerde schattingen het nut in studies met kleinere steekproeven ten opzichte van traditionele modelgebaseerde benaderingen kan beperken. Het artikel concludeert dat hoewel PLANN effectief is voor schatting en voorspelling, de toepassing ervan moet worden afgewogen tegen de beperkingen van de steekproefomvang, en dat het bijzonder geschikt is voor hoog-gedefinieerde cohorten met multi-modale data waar complexe interacties worden verwacht maar moeilijk parametrisch te modelleren zijn. De auteurs beweren niet dat PLANN bestaande methoden in alle contexten vervangt, maar bieden het aan als een complementair instrument voor scenario's waarin modelmisspecificatie een primaire zorg is.