The Effect of Early Neutropenia on PFS with Ribociclib Treatment in Advanced Breast Cancer

技术摘要：早期中性粒细胞减少症对晚期乳腺癌接受 Ribociclib 治疗患者无进展生存期（PFS）的影响

问题陈述
在激素受体阳性（HR+）转移性乳腺癌的治疗中，内分泌治疗的耐药性仍然是一个主要的限制因素。虽然添加细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6（CDK4/6）抑制剂（如 ribociclib）联合内分泌治疗显著改善了无进展生存期（PFS），但不良事件的管理对于维持治疗依从性至关重要。中性粒细胞减少症是此类药物最常见的副作用。虽然某些不良事件（例如 EGFR 抑制剂引起的痤疮样皮疹）已与治疗反应改善相关联，但由 CDK4/6 抑制剂引起的中性粒细胞减少症的预后意义尚不明确。本研究旨在调查在 ribociclib 治疗期间，中性粒细胞减少症的发生时间和严重程度是否可以作为晚期乳腺癌患者 PFS 的预后指标。

研究方法
这是一项在 Ondokuz Mayıs 大学医学院进行的单中心回顾性研究，涉及 2020 年 1 月至 2023 年 12 月期间诊断为转移性乳腺癌的 67 名女性患者。

• 纳入标准： 接受 ribociclib（每日 600 mg，用 3 周停 1 周）联合内分泌治疗（来曲唑或氟维司群）的一线或二线治疗患者。
• 排除标准： 男性患者、需要将剂量降低至 600 mg 以下的患者，以及因肌酐或肝酶（ALT/AST）升高而需要调整剂量的患者。
• 数据收集： 研究分析了人口统计学数据、免疫组织化学标记物（ER、PR、Ki67、CerbB2/HER2）、转移部位分布以及中性粒细胞减少症参数（严重程度和发病时间）。
• 统计分析： 使用 Kaplan-Meier 方法和 log-rank 检验进行生存分析。利用单变量和多变量 Cox 比例风险回归模型评估 PFS 的预后因素。统计显著性设定为 p < 0.05。

主要贡献与结果
研究评估了 67 名平均年龄为 53.22 岁的患者。主要发现包括：

1. 中性粒细胞减少症与 PFS：

   • 时间： 与较晚发生或未发生中性粒细胞减少症的患者相比，在治疗前 3 个月内出现中性粒细胞减少症的患者其 PFS 显著缩短（χ²=13.769; p=0.001）。
   • 严重程度： 中性粒细胞计数低于 1,000/µL 的患者与计数高于 1,000/µL 的患者相比，其 PFS 显著缩短（χ²=12.932; p=0.002）。
   • Cox 回归： 在单变量分析中，中性粒细胞计数低于 1,000 与进展风险增加显著相关（HR=1.562; p=0.049）。然而，在多变量分析中，中性粒细胞减少症的严重程度和发生时间失去了作为进展风险独立预测因子的地位。

2. 免疫组织化学标记物：

   • CerbB2 (HER2)： 根据 CerbB2 评分观察到 PFS 存在统计学上的显著差异。具体而言，CerbB2 评分为 1+ 的患者与评分为 2+ 的患者相比，表现出显著更长的 PFS (p=0.005)。在多变量分析中，CerbB2 评分为 1+ 是较低进展风险的独立预测因子（HR=0.070; p=0.021）。
   • 其他标记物： PFS 与 ER 水平、PR 水平、Ki67 水平或基线中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）之间均未发现统计学上的显著关联 (p > 0.05)。

3. 转移负荷：

   • 单部位转移患者的 PFS（20.37 个月）长于两个或两个以上转移部位的患者（13.59 个月）。

意义与主张
本文得出结论，虽然中性粒细胞减少症是与 ribociclib 最相关的常见不良事件，但在单变量分析中，其发生（特别是早期发作和严重程度，即中性粒细胞 <1,000）与较短的无进展生存期相关。然而，作者谨慎地指出，当在多变量模型中与其它临床变量共同分析时，这些中性粒细胞减少症相关的参数并不作为独立的预后因子发挥作用。

相反，研究确定 CerbB2 状态（特别是 1+ 与 2+ 的区别）是该队列中 PFS 的显著且独立的预后因子。作者认为，虽然中性细胞减少症可能与临床结局相关，但它可能反映了一个与其他因素共享的生物学领域，而非作为一个独立的机制发挥作用。研究强调，需要更大规模的多中心研究来进一步阐明治疗诱导的中性粒细胞减少症与治疗疗效之间的关系，并指出当前研究受限于单中心回顾性研究的小样本量性质。