The Effect of Early Neutropenia on PFS with Ribociclib Treatment in Advanced Breast Cancer

Resumen Técnico: El efecto de la neutropenia temprana en la PFS con el tratamiento de ribociclib en el cáncer de mama avanzado

Planteamiento del problema
En el tratamiento del cáncer de mama metastásico con receptores hormonales positivos (RH+), la resistencia a la terapia endocrina sigue siendo una limitación principal. Si bien la adición de inhibidores de las quinasas dependientes de ciclinas 4 y 6 (CDK4/6), como el ribociclib, a la terapia endocrina ha mejorado significativamente la supervivencia libre de progresión (PFS), el manejo de los eventos adversos es crítico para mantener la adherencia al tratamiento. La neutropenia es el efecto secundario más común de esta clase de fármacos. Mientras que ciertos eventos adversos (por ejemplo, el exantema acneiforme con los inhibidores de EGFR) se han correlacionado con una mejora en la respuesta al tratamiento, el significado pronóstico de la neutropenia inducida por los inhibidores de CDK4/6 sigue sin estar claro. Este estudio investiga si el tiempo y la gravedad de la neutropenia durante el tratamiento con ribociclib sirven como indicadores pronósticos para la PFS en pacientes con cáncer de mama avanzado.

Metodología
Este fue un estudio retrospectivo de centro único realizado en la Facultad de Medicina de la Universidad Ondokuz Mayıs, que involucró a 67 pacientes femeninas diagnosticadas con cáncer de mama metastásico entre enero de 2020 y diciembre de 2023.

• Criterios de inclusión: Pacientes que recibieron ribociclib (600 mg/día, 3 semanas de toma/1 semana de descanso) combinado con terapia endocrina (letrozol o fulvestrant) en la primera o segunda línea de tratamiento.
• Criterios de exclusión: Pacientes masculinos, aquellas que requirieron reducciones de dosis por debajo de 600 mg y pacientes con creatinina o enzimas hepáticas (ALT/AST) elevadas que requirieran ajustes de dosis.
• Recopilación de datos: El estudio analizó datos demográficos, marcadores inmunohistoquímicos (ER, PR, Ki67, CerbB2/HER2), distribución de los sitios metastásicos y parámetros de la neutropenia (gravedad y tiempo de aparición).
• Análisis estadístico: El análisis de supervivencia se realizó mediante el método de Kaplan-Meier con pruebas de log-rank. Se utilizaron modelos de regresión de riesgos proporcionales de Cox univariantes y multivariantes para evaluar los factores pronósticos de la PFS. La significancia estadística se estableció en p < 0.05.

Contribuciones clave y resultados
El estudio evaluó a 67 pacientes con una edad media de 53.22 años. Los hallazgos clave incluyen:

1. Neutropenia y PFS:

   • Tiempo: Las pacientes que desarrollaron neutropenia dentro de los primeros 3 meses de tratamiento exhibieron una PFS significativamente más corta en comparación con aquellas que la desarrollaron más tarde o no la desarrollaron (χ²=13.769; p=0.001).
   • Gravedad: Las pacientes con recuentos de neutrófilos por debajo de 1,000/µL presentaron una PFS significativamente más corta en comparación con aquellas con recuentos por encima de 1,000/µL (χ²=12.932; p=0.002).
   • Regresión de Cox: En el análisis univariante, los recuentos de neutrófilos por debajo de 1,000 se asociaron significativamente con un mayor riesgo de progresión (HR=1.562; p=0.049). Sin embargo, en el análisis multivariante, la gravedad y el tiempo de la neutropenia perdieron su estatus como predictores independientes del riesgo de progresión.

2. Marcadores inmunohistoquímicos:

   • CerbB2 (HER2): Se observó una diferencia estadísticamente significativa en la PFS basada en las puntuaciones de CerbB2. Específicamente, las pacientes con una puntuación de 1+ demostraron una PFS significativamente más larga en comparación con aquellas con una puntuación de 2+ (p=0.005). En el análisis multivariante, una puntuación de CerbB2 de 1+ fue un predictor independiente de menor riesgo de progresión (HR=0.070; p=0.021).
   • Otros marcadores: No se encontraron asociaciones estadísticamente significativas entre la PFS y los niveles de ER, los niveles de PR, los niveles de Ki67 o la relación neutrófilo-linfocito (NLR) basal (p > 0.05).

3. Carga metastásica:

   • Las pacientes con metástasis en un solo sitio tuvieron una PFS más larga (20.37 meses) en comparación con aquellas con dos o más sitios metastásicos (13.59 meses).

Significancia y afirmaciones
El artículo concluye que, si bien la neutropenia es el evento adverso más prevalente asociado con el ribociclib, su aparición —específicamente la aparición temprana y la gravedad (neutrófilos <1,000)— se asocia con una supervivencia libre de progresión más corta en los análisis univariantes. Sin embargo, los autores afirman modestamente que estos parámetros relacionados con la neutropenia no funcionan como factores pronósticos independientes cuando se analizan junto con otras variables clínicas en modelos multivariantes.

Por el contrario, el estudio identifica el estado de CerbB2, particularmente la distinción entre la puntuación 1+ y 2+, como un factor pronóstico significativo e independiente para la PFS en esta cohorte. Los autores sugieren que, si bien la neutropenia puede correlacionarse con los resultados clínicos, es probable que refleje un dominio biológico compartido con otros factores en lugar de actuar como un mecanismo independiente. El estudio destaca la necesidad de investigaciones multicéntricas más amplias para dilucidar aún más la relación entre la neutropenia inducida por el tratamiento y la eficacia terapéutica, señalando que los hallazgos actuales están limitados por la naturaleza retrospectiva y el pequeño tamaño de la muestra del estudio de centro único.