The Effect of Early Neutropenia on PFS with Ribociclib Treatment in Advanced Breast Cancer

Resumo Técnico: O Efeito da Neutropenia Precoce na PFS com o Tratamento com Ribociclib em Câncer de Mama Avançado

Definição do Problema
No tratamento do câncer de mama metastático com receptores hormonais positivos (RH+), a resistência à terapia endócrina continua sendo uma limitação primária. Embora a adição de inibidores de quinases dependentes de ciclina 4 e 6 (CDK4/6), como o ribociclibe, à terapia endócrina tenha melhorado significativamente a sobrevida livre de progressão (PFS), o manejo dos eventos adversos é crítico para manter a adesão ao tratamento. A neutropenia é o efeito colateral mais comum desta classe de medicamentos. Enquanto certos eventos adversos (por exemplo, erupção acneiforme com inibidores de EGFR) foram correlacionados com uma melhor resposta ao tratamento, o significado prognóstico da neutropenia induzida por inibidores de CDK4/6 permanece incerto. Este estudo investiga se o tempo e a gravidade da neutropenia durante o tratamento com ribociclibe servem como indicadores prognósticos para a PFS em pacientes com câncer de mama avançado.

Metodologia
Este foi um estudo retrospectivo de centro único realizado na Faculdade de Medicina da Universidade Ondokuz Mayıs, envolvendo 67 pacientes do sexo feminino diagnosticadas com câncer de mama metastático entre janeiro de 2020 e dezembro de 2023.

• Critérios de Inclusão: Pacientes recebendo ribociclibe (600 mg/dia, 3 semanas de uso/1 semana de pausa) combinado com terapia endócrina (letrozol ou fulvestranto) na primeira ou segunda linha de tratamento.
• Critérios de Exclusão: Pacientes do sexo masculino, aquelas que necessitaram de reduções de dose abaixo de 600 mg e pacientes com creatinina ou enzimas hepáticas (ALT/AST) elevadas que necessitaram de ajustes de dose.
• Coleta de Dados: O estudo analisou dados demográficos, marcadores imuno-histoquímicos (ER, PR, Ki67, CerbB2/HER2), distribuição de sítios metastáticos e parâmetros de neutropenia (gravidade e tempo de início).
• Análise Estatística: A análise de sobrevivência foi realizada utilizando o método de Kaplan-Meier com testes de log-rank. Modelos de regressão de riscos proporcionais de Cox univariados e multivariados foram utilizados para avaliar os fatores prognósticos para a PFS. A significância estatística foi definida como p < 0,05.

Principais Contribuições e Resultados
O estudo avaliou 67 pacientes com uma média de idade de 53,22 anos. Os principais achados incluem:

1. Neutropenia e PFS:

   • Tempo: Pacientes que desenvolveram neutropenia nos primeiros 3 meses de tratamento exibiram uma PFS significativamente mais curta em comparação com aquelas que a desenvolveram mais tarde ou não a desenvolveram (χ²=13,769; p=0,001).
   • Gravidade: Pacientes com contagens de neutrófilos abaixo de 1.000/µL apresentaram uma PFS significativamente mais curta em comparação com aquelas com contagens acima de 1.000/µL (χ²=12,932; p=0,002).
   • Regressão de Cox: Na análise univariada, contagens de neutrófilos abaixo de 1.000 foram significativamente associadas a um aumento do risco de progressão (HR=1,562; p=0,049). No entanto, na análise multivariada, a gravidade e o tempo da neutropenia perderam seu status de preditores independentes de risco de progressão.

2. Marcadores Imuno-histoquímicos:

   • CerbB2 (HER2): Uma diferença estatisticamente significativa na PFS foi observada com base nos escores de CerbB2. Especificamente, pacientes com um escore de 1+ demonstraram uma PFS significativamente mais longa em comparação com aquelas com um escore de 2+ (p=0,005). Na análise multivariada, um escore de CerbB2 de 1+ foi um preditor independente de menor risco de progressão (HR=0,070; p=0,021).
   • Outros Marcadores: Não foram encontradas associações estatisticamente significativas entre a PFS e os níveis de ER, níveis de PR, níveis de Ki67 ou a Relação Neutrófilo-Linfócito (RLN) basal (p > 0,05).

3. Carga Metastática:

   • Pacientes com metástases em sítio único tiveram uma PFS mais longa (20,37 meses) em comparação com aquelas com dois ou mais sítios metastáticos (13,59 meses).

Significância e Alegações
O artigo conclui que, embora a neutropenia seja o evento adverso mais prevalente associado ao ribociclibe, sua ocorrência — especificamente o início precoce e a gravidade (neutrófilos <1.000) — está associada a uma sobrevida livre de progressão mais curta em análises univariadas. No entanto, os autores afirmam modestamente que esses parâmetros relacionados à neutropenia não funcionam como fatores prognósticos independentes quando analisados juntamente com outras variáveis clínicas em modelos multivariados.

Por outro lado, o estudo identifica o status de CerbB2, particularmente a distinção entre os escores 1+ e 2+, como um fator prognóstico significativo e independente para a PFS nesta coorte. Os autores sugerem que, embora a neutropenia possa se correlacionar com os resultados clínicos, ela provavelmente reflete um domínio biológico compartilhado com outros fatores, em vez de atuar como um mecanismo isolado. O estudo destaca a necessidade de investigações multicêntricas maiores para elucidar ainda mais a relação entre a neutropenia induzida pelo tratamento e a eficácia terapêutica, observando que os achados atuais são limitados pela natureza retrospectiva e pelo pequeno tamanho da amostagem do estudo de centro único.